2022年3月改訂(第14版)日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2018(2019年更新版)に準拠して作成放射性医薬品/心交感神経診断薬・神経芽腫診断薬・褐色細胞腫診断薬放射性医薬品基準3-ヨードベンジルグアニジン(123I)注射液MyoMIBGR-I123Injection874300剤形製剤の規制区分規格・含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載・販売開始年月日製造販売(輸入)・提携・販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口注射剤処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)1シリンジ1.5mL中,3-ヨードベンジルグアニジン(123I)として111MBqを含有(検定日時)和名:3-ヨードベンジルグアニジン(123I)洋名:3-Iodobenzylguanidine(123I)製造販売承認年月日:1992年10月2日薬価基準収載年月日:1992年11月27日販売開始年月日:1992年12月8日製造販売元:PDRファーマ株式会社PDRファーマ株式会社製品情報センター電話番号0120-383-624〒104-0031東京都中央区京橋2-14-1兼松ビルディングホームページ:https://www.pdradiopharma.com本IFは2022年3月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。最新の情報は,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要-日本病院薬剤師会-1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書(以下、添付文書)がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者(以下、MR)等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム(以下、IFと略す)が誕生した。1988年に日本病院薬剤師会(以下、日病薬)学術第2小委員会がIFの位置付け、IF記載様式、IF記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第3小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がIF記載要領の改訂を行ってきた。IF記載要領2008以降、IFはPDF等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したIFが速やかに提供されることとなった。最新版のIFは、医薬品医療機器総合機構(以下、PMDA)の医療用医薬品情報検索のページ(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のIFの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。2.IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。IFに記載する項目配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。IFの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。3.IFの利用にあたって電子媒体のIFは、PMDAの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってIFを作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書をPMDAの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V.5.臨床成績」や「XII.参考資料」、「XIII.備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。4.利用に際しての留意点IFを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IFは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIFの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IFを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。(2020年4月改訂)目次I.概要に関する項目…………………………………….11.開発の経緯……………………..12.製品の治療学的特性………………13.製品の製剤学的特性………………14.適正使用に関して周知すべき特性……25.承認条件及び流通・使用上の制限事項..26.RMPの概要……………………2II.名称に関する項目…………………………………….31.販売名…………………………32.一般名…………………………33.構造式又は示性式………………..34.分子式及び分子量………………..35.化学名(命名法)又は本質…………36.慣用名,別名,略号,記号番号……..3III.有効成分に関する項目………………………………41.物理化学的性質………………….42.有効成分の各種条件下における安定性..43.有効成分の確認試験法,定量法……..5IV.製剤に関する項目…………………………………….61.剤形…………………………..62.製剤の組成……………………..63.添付溶解液の組成及び容量…………64.力価…………………………..65.混入する可能性のある夾雑物……….66.製剤の各種条件下における安定性……67.調製法及び溶解後の安定性…………68.他剤との配合変化(物理化学的変化)..79.溶出性…………………………710.容器・包装……………………..711.別途提供される資材類…………….712.その他…………………………7V.治療に関する項目…………………………………….81.効能又は効果……………………82.効能又は効果に関連する注意……….83.用法及び用量……………………84.用法及び用量に関連する注意……….85.臨床成績……………………….8VI.薬効薬理に関する項目…………………………….111.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群112.薬理作用………………………11VII.薬物動態に関する項目…………………………….121.血中濃度の推移…………………122.薬物速度論的パラメータ………….123.母集団(ポピュレーション)解析…..134.吸収………………………….135.分布………………………….136.代謝………………………….137.排泄………………………….148.トランスポーターに関する情報……..149.透析等による除去率………………1410.特定の背景を有する患者…………..1411.その他………………………..14VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目…..151.警告内容とその理由………………152.禁忌内容とその理由………………153.効能又は効果に関連する注意とその理由154.用法及び用量に関連する注意とその理由155.重要な基本的注意とその理由……….156.特定の背景を有する患者に関する注意..157.相互作用………………………168.副作用………………………..169.臨床検査結果に及ぼす影響…………1710.過量投与………………………1711.適用上の注意…………………..1712.その他の注意…………………..17IX.非臨床試験に関する項目…………………………181.薬理試験………………………182.毒性試験………………………19X.管理的事項に関する項目…………………………201.規制区分………………………202.有効期間………………………203.包装状態での貯法………………..204.取扱い上の注意…………………205.患者向け資材…………………..206.同一成分・同効薬………………..207.国際誕生年月日…………………208.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日……..209.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容…………..2110.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容………………………..2111.再審査期間…………………….2112.投薬期間制限に関する情報…………2113.各種コード…………………….2114.保険給付上の注意………………..21XI.文献…………………………………………………221.引用文献………………………222.その他の参考文献………………..22XII.参考資料……………………………………………231.主な外国での発売状況…………….232.海外における臨床支援情報…………23XIII.備考………………………………………………….241.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報………………242.その他の関連資料………………..24I.概要に関する項目I.概要に関する項目1.開発の経緯1980年,副腎に特異的に集積するヨウ素標識化合物を検索していた米国ミシガン大学のWielandらは,交感神経遮断性降圧剤であるグアネチジンが,副腎髄質及び交感神経終末にノルアドレナリンと同じ機序で取り込まれることから,グアネチジンの類似物質群の放射性ヨウ素標識体による体内分布をイヌ及びサルを用いて検討した結果,3-ヨードベンジルグアニジン(以下,MIBG)の131I標識体が,副腎髄質のイメージング剤として最適であることを見出した1).その後,Klineらは,MIBGを123Iで標識した123I-MIBGを用いて心筋の交感神経分布を描出し,心筋イメージング剤としての有用性を報告した2).また,Lynnらは,123I-MIBGを褐色細胞腫の診断に使用し,131I-MIBGよりも画質が優れ,また131I-MIBGでは描出できない病巣が検出されたことを報告した3).以来,123I-MIBGは,心疾患の診断や褐色細胞腫・神経芽腫等の神経堤由来の腫瘍の診断に使用されるようになった.本邦での123I-MIBGの開発は,PDRファーマ株式会社が1987年より心疾患の診断に対して開始し,その有用性が確認されたことから,1992年10月に承認された.その後使用成績調査を実施し,2001年12月薬事法第14条第2項各号(承認拒否事由)のいずれにも該当しないとの再審査結果を得た.その後,神経芽腫の診断の効能・効果について開発を行い,2009年11月に一部変更承認を取得した.また,褐色細胞腫の診断の効能追加については,海外における承認状況及び国内外の公表文献等に基づいて申請を行い,2011年5月に承認を取得した.2.製品の治療学的特性(1)ミオMIBG®-I123注射液は,心臓疾患,神経芽腫及び褐色細胞腫のための放射性画像診断薬である.心シンチグラフィ心交感神経に異常をきたす病態、心交感神経の分布及び活動性を画像化できる.心筋/上縦隔比(H/M比)や洗い出し率(WR)などの定量指標を用いることにより,心臓疾患患者の病態把握に有用である.心不全の重症度及び予後の評価に有用である.β遮断薬やACE阻害薬などによる心不全治療の効果判定に役立つ.冠攣縮性狭心症,不安定狭心症などによる一過性虚血の領域を検出することが可能である.心筋血流シンチグラフィと組み合わせることにより,急性心筋梗塞再灌流後等で血流は保たれているものの交感神経が損傷している心筋を検出できる.糖尿病性心筋障害の早期診断に役立つ.腫瘍シンチグラフィ一度の画像検査で全身の腫瘍を検索でき,神経芽腫及び褐色細胞腫の原発巣及び転移巣の検出に有用である.放射性ヨウ素123(123I)の核物理化学的性質により,腫瘍と周辺組織とのコントラストが良い,鮮明な画像が得られる.細胞を破壊する作用が強いβ線を放出しないため,検査時の放射線被曝の低減が可能である.(2)副作用の発現率は,承認前の心臓疾患を対象とした臨床試験では0.36%(4/1,108例),承認後の使用成績調査では0.02%(1/6,544例)であった.神経芽腫効能追加時の後期第II相臨床試験では0%(0/22例)であった.「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」参照.3.製品の製剤学的特性あらかじめタングステンシールドが装着してあるので,術者の被曝を低減する.1I.概要に関する項目4.適正使用に関して周知すべき特性適正使用に関する資材,最適使用推進ガイドライン等RMP追加のリスク最小化活動として作成されている資材最適使用推進ガイドライン保険適用上の留意事項通知5.承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件該当しない(2)流通・使用上の制限事項該当しない6.RMPの概要該当しない有無無無無無(2022年3月時点)2II.名称に関する項目II.名称に関する項目1.販売名(1)和名ミオMIBG®-I123注射液(2)洋名MyoMIBG®-I123Injection(3)名称の由来心筋(Myocardium)の交感神経機能をイメージングできる放射性医薬品,MetaIodoBenzylGuanidine(123I)という意味からミオMIBG®-I123注射液と命名された.2.一般名(1)和名(命名法)3-ヨードベンジルグアニジン(123I)(JAN)3-ヨードベンジルグアニジン(123I)注射液(放射性医薬品基準)(2)洋名(命名法)3-Iodobenzylguanidine(123I)(JAN)3-Iodobenzylguanidine(123I)Injection(放射性医薬品基準英文版)(3)ステム(stem)該当しない3.構造式又は示性式4.分子式及び分子量分子式:C8H10123IN3分子量:271.195.化学名(命名法)又は本質3-iodobenzylguanidine(123I)6.慣用名,別名,略号,記号番号略号等:123I-MIBG3III.有効成分に関する項目III.有効成分に関する項目本項目は,123Iの核物理学的特性について記載する.1.物理化学的性質(1)外観・性状該当資料なし(2)溶解性該当資料なし(3)吸湿性該当資料なし(4)融点(分解点),沸点,凝固点該当資料なし(5)酸塩基解離定数該当資料なし(6)分配係数該当資料なし(7)その他の主な示性値123Iの核物理学的特性1)物理的半減期13.2235時間2)主なγ線エネルギー159keV(83.3%)529keV(1.4%)27.4keV(71.5%Te-Kα)3)減衰表経過時間残存放射能経過時間(時間)(%)(時間)-10168.91-9160.32-8152.13-7144.34-6137.05-5130.06-4123.37-3117.08-2111.19-1105.41001002.有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし残存放射能(%)94.990.085.481.176.973.069.365.762.459.24III.有効成分に関する項目3.有効成分の確認試験法,定量法(3-ヨードベンジルグアニジン(123I)注射液として)確認試験法(1)本品について,放射性医薬品基準一般試験法物理的試験法ガンマ線測定法のGe半導体検出器による測定法により試験を行うとき,0.159MeVにピークを認める.(2)放射化学的異物ヨウ化ナトリウム0.5g,ヨウ素酸ナトリウム1.0g及び炭酸水素ナトリウム5.0gに水を加えて溶かして1000mLとした液の適量を担体として,80vol%メタノール溶液を展開溶媒として,放射性医薬品基準一般試験法物理的試験法薄層クロマトグラフィーにより約10cm展開して試験を行うとき,3-ヨードベンジルグアニジン(123I)のスポット以外の放射能は,薄層板上の総放射能の10%以下である.なお,3-ヨードベンジルグアニジン(123I)のスポットは,硫酸3-ヨードベンジルグアニジンの生理食塩液溶液(1→200)の適量を同様に展開し,チミン・1-ナフトール試液を噴霧して乾燥させ,もう一度噴霧して乾燥させた後,薄めた次亜塩素酸ナトリウム試液(1→5)を噴霧したときの呈色により確認する.また,薄層板は薄層クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを用いて調製する.定量法本品の適当量について,放射性医薬品基準一般試験法物理的試験法ガンマ線測定法の電離箱による測定法の放射能の定量により放射能を測定する.5IV.製剤に関する項目IV.製剤に関する項目1.剤形(1)剤形の区別剤形:注射剤(2)製剤の外観及び性状外観:無色澄明の液(3)識別コード該当しない(4)製剤の物性pH:4.0~5.0浸透圧比:約1(生理食塩液に対する比)(5)その他該当しない2.製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤有効成分:1.5mL中,3-ヨードベンジルグアニジン(123I)放射能として(検定日時)111MBq,3-ヨードベンジルグアニジンとして0.03~0.10mg含有する.添加剤:氷酢酸(適量),酢酸ナトリウム水和物(適量),塩化ナトリウム(適量)を含有する.(2)電解質等の濃度該当しない(3)熱量該当しない3.添付溶解液の組成及び容量該当しない4.力価該当しない5.混入する可能性のある夾雑物銅(1ppm以下)6.製剤の各種条件下における安定性長期保存試験(室温で検定日時より22時間まで保存)において,経時的に安定であることが確認された.7.調製法及び溶解後の安定性該当しない6IV.製剤に関する項目8.他剤との配合変化(物理化学的変化)該当資料なし9.溶出性該当しない10.容器・包装(1)注意が必要な容器・包装,外観が特殊な容器・包装に関する情報被曝軽減のため,ガラス製シリンジはタングステン製のシールドを装着した状態で鉛容器に梱包されている.(2)包装111MBq(1.5mL)[1シリンジ](3)予備容量該当しない(4)容器の材質透明ガラス製容器11.別途提供される資材類プラスチックプランジャーもしくはタングステン製プランジャー注意:弊社製品専用のプランジャーである.問い合わせ先:弊社医薬情報担当者12.その他該当資料なし7V.治療に関する項目V.治療に関する項目1.効能又は効果○心シンチグラフィによる心臓疾患の診断○腫瘍シンチグラフィによる下記疾患の診断神経芽腫、褐色細胞腫2.効能又は効果に関連する注意設定されていない3.用法及び用量(1)用法及び用量の解説〈心シンチグラフィ〉通常、成人には、本品111MBqを静脈より投与し、約15分後以降にガンマカメラを用いて心シンチグラムを得る。必要に応じて、3~6時間後の心シンチグラムを得る。必要に応じて、運動負荷時投与の心シンチグラムを得る。なお、投与量は、年齢、体重により適宜増減する。〈腫瘍シンチグラフィ〉・神経芽腫通常、小児には、400MBqを最大用量として200~400MBq/1.7m2(体表面積)を静脈より投与し、6時間後及び24時間後にガンマカメラを用いて腫瘍シンチグラムを得る。必要に応じて、48時間後の腫瘍シンチグラムを得る。また、通常、成人への投与量は、200~400MBqとし、年齢、体重により適宜増減する。・褐色細胞腫通常、本品111MBqを静脈より投与し、24時間後にガンマカメラを用いて腫瘍シンチグラムを得る。必要に応じて、6時間後及び48時間後の腫瘍シンチグラムを得る。なお、投与量は、年齢、体重等により適宜増減するが、222MBqを上限とする。(2)用法及び用量の設定経緯・根拠心シンチグラフィ国内第II相臨床試験(本項目の「5.(3)用量反応探索試験」参照)及び111MBqを静脈より投与し,心シンチグラムを初期像約15分後,後期像3~6時間後に得た国内第III相臨床試験(本項目の「5.(4)検証的試験」参照)の結果より,用法を「約15分後及び必要に応じて3~6時間」,用量を「111MBq」と設定した.腫瘍シンチグラフィ(神経芽腫):本項目の「5.(3)用量反応探索試験」参照.4.用法及び用量に関連する注意設定されていない5.臨床成績(1)臨床データパッケージ効能(1)心臓疾患:該当しない(2009年4月より前の承認のため)効能(2)褐色細胞腫:該当しない(公知申請に基づいて承認取得をした)8V.治療に関する項目神経芽腫の効能に関する臨床試験一覧表試験区分対象有効性安全性概要・試験デザイン投与量及び撮像時期の検討,無作為化非盲検,多施設有効性,安全性及び有用性の検討,投与量及び撮像時期の検討,非盲検,多施設有効性,安全性及び有用性の検討,非盲検,多施設後期第II相神経芽腫22名(小児)◎◎神経芽腫第II相-○25名(小児)神経芽腫24名(小第III相-○児),2名(成人)◎:評価資料,○:参考資料,-:評価の対象とせず(2)臨床薬理試験該当資料なし(3)用量反応探索試験1)心臓疾患を対象とした国内第II相臨床試験心筋梗塞,狭心症及び心筋症患者105例に本品111MBqを投与し,約15分後及び4時間後を目安に撮像した結果,いずれの撮像時期においても画像の評価は十分可能であったことから,至適投与量として111MBqが通常の撮像条件における必要十分量であると考えられた.また,本品を投与した124例全例で副作用は認められず,本品の安全性に問題はないことが確認された.2)神経芽腫患児を対象とした国内後期第II相臨床試験遠隔転移巣を有する神経芽腫患児22例に本品200MBq/1.7m2(体表面積)又は400MBq/1.7m2を投与し,6時間後,24時間後及び48時間後に撮像した結果,至適投与量は「200MBq/1.7m2」,至適撮像時期は「投与6時間後,24時間後及び48時間後」となった.至適投与量の200MBq/1.7m2の安全性については,副作用及び重篤な有害事象を認めず問題はないと考えられた.注意:本品の腫瘍シンチグラフィ(神経芽腫)に対して承認されている小児投与量は200~400MBq/1.7m2,撮像時期は投与6時間後及び24時間後,必要に応じて48時間後である.(4)検証的試験1)有効性検証試験国内第III相臨床試験〈心シンチグラフィ〉心筋梗塞,狭心症及び心筋症を中心とする心疾患患者981例に本品が投与された.そのうち有効性の評価で集計した心筋梗塞,狭心症,心筋症患者822例中781例(95%)に有効な画像情報が得られた4).本品による心シンチグラフィは,心筋梗塞,不安定狭心症などの虚血性心疾患で,除神経領域の検出が,運動負荷時投与の心筋梗塞,労作性狭心症などでは虚血に先行する交感神経機能の障害の検出が,心筋症で心集積の程度と局所的な消失の経時的な観察による病態の定性的評価が可能である5)~15).総症例981例中,副作用は4例(0.4%)に血管痛,悪心,嘔吐,異臭,心悸亢進,気分不良,各1件認められた.2)安全性試験該当資料なし(5)患者・病態別試験該当資料なし9V.治療に関する項目(6)治療的使用1)使用成績調査(一般使用成績調査,特定使用成績調査,使用成績比較調査),製造販売後データベース調査,製造販売後臨床試験の内容使用成績調査では,副作用の発現は,安全性集計対象6,544例中1例(0.02%)に嘔気1件であった.また,心臓疾患を対象とした有効性集計対象6,394例中の無効率は1.74%であった.2)承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要該当資料なし(7)その他〈腫瘍シンチグラフィ〉〔再審査終了時〕1神経芽腫本品による神経芽腫の診断に対する有効性は,神経芽腫の病期及び治療効果判定に係る国際基準をはじめ,国内外の画像診断ガイドライン,国際的に標準となる教科書,peer-reviewedjournalの総説,臨床試験等の公表論文等に示されている16)~20).2褐色細胞腫本品による褐色細胞腫の診断に対する有効性は,国内外の画像診断ガイドライン,国際的に標準となる教科書,peer-reviewedjournalの総説,臨床試験等の公表論文等に示されている21)~26).10VI.薬効薬理に関する項目VI.薬効薬理に関する項目1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群・ノルアドレナリン(神経伝達物質)・グアネチジン(交感神経遮断性降圧剤)注意:関連のある化合物の効能又は効果等は,最新の添付文書を参照すること.2.薬理作用(1)作用部位・作用機序3-ヨードベンジルグアニジン(MIBG)は,ノルアドレナリン(NA)の類似物質で,主にNAの再摂取機構であるUptake-1を介する経路で心臓の交感神経終末や副腎髄質細胞内に取り込まれ,NA貯蔵顆粒に貯えられる27),28).MIBGは,神経芽腫等の神経堤由来の腫瘍にも同様の機序で取り込まれるため,MIBGを放射性ヨウ素123(123I)で標識することで,MIBGの集積をガンマカメラで画像化でき,心臓疾患や褐色細胞腫,神経芽腫の診断に利用することができる.交感神経終末カテコールアミン産生細胞A:アドレナリンNA:ノルアドレナリンTH:チロシン水酸化酵素DC:ドーパ脱炭酸酵素DBH:ドーパミン-β-水酸化酵素PNMT:フェニールエタノールアミン-N-メチル転移酵素COMT:カテコール-O-メチル転移酵素MAO:モノアミン酸化酵素(2)薬効を裏付ける試験成績神経芽腫移植モデルラットを用いた画像評価試験ヒト神経芽腫細胞(SK-N-SH)を移植したヌードラットで,123I-MIBG4.56MBq投与後6時間及び24時間の画像,並びに131I-MIBG0.821MBq投与後24時間及び48時間の画像を比較した結果,123I-MIBGの画質が131I-MIBGの画質より優れていることが確認された.(3)作用発現時間・持続時間該当資料なし11VII.薬物動態に関する項目VII.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度該当資料なし(2)臨床試験で確認された血中濃度国内健康成人健康成人男性に本品111MBqを静脈内に単回投与したとき,血中放射能濃度は,投与後1時間までは急速に減少し,その後は漸減する傾向を示した.血中からの消失を非線形最小二乗法を用いて2-コンパートメントモデルにより解析した結果,2相性を示し,1相及び2相の有効半減期はそれぞれ11.6~15.1分及び7.39~9.46時間であった.101血中放射能濃度推移(3)中毒域該当資料なし(4)食事・併用薬の影響該当資料なし0.104812162024時間(h)「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の「12.その他の注意」参照.2.薬物速度論的パラメータ(1)解析方法本項目の「1.(2)臨床試験で確認された血中濃度」参照.(2)吸収速度定数該当資料なし(3)消失速度定数該当資料なし(4)クリアランス本項目の「1.(2)臨床試験で確認された血中濃度」参照.(5)分布容積12被験者1被験者2被験者3血中放射能濃度(%ID/L)VII.薬物動態に関する項目(6)その他該当資料なし3.母集団(ポピュレーション)解析(1)解析方法該当資料なし(2)パラメータ変動要因該当資料なし4.吸収該当資料なし5.分布「VI.薬効薬理に関する項目」の「2.(2)薬効を裏付ける試験成績」参照.(1)血液−脳関門通過性該当資料なし(2)血液―胎盤関門通過性該当資料なし(3)乳汁への移行性該当資料なし(4)髄液への移行性該当資料なし(5)その他の組織への移行性該当資料なし(6)血漿蛋白結合率該当資料なし6.代謝(1)代謝部位及び代謝経路<動物データ:イヌ>123I-MIBGは,カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)及びモノアミン酸化酵素(MAO)による代謝を受けない29).(2)代謝に関与する酵素(CYP等)の分子種,寄与率該当資料なし(3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比,存在比率該当資料なし13VII.薬物動態に関する項目7.排泄主に尿中.健康成人男性に本品111MBqを静脈内に単回投与したとき,投与後4時間までに投与量の31~41%,投与後24時間までに57~75%が尿中に排泄された.累積尿中排泄率1008060402008.トランスポーターに関する情報該当しない9.透析等による除去率該当資料なし10.特定の背景を有する患者「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の「6.特定の背景を有する患者に関する注意」参照.11.その他該当資料なし04812162024時間(h)14被験者1被験者2被験者3累積尿中排泄率(%ID)VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目1.警告内容とその理由設定されていない2.禁忌内容とその理由設定されていない3.効能又は効果に関連する注意とその理由設定されていない4.用法及び用量に関連する注意とその理由設定されていない5.重要な基本的注意とその理由6.特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者9.1合併症・既往歴等のある患者9.1.1本品の成分又はヨードに対し過敏症の既往歴のある患者(2)腎機能障害患者設定されていない(3)肝機能障害患者設定されていない(4)生殖能を有する者設定されていない(5)妊婦<解説>生殖能力のある婦人に投与する場合,理想的には月経開始日から約10日間がよい30).(6)授乳婦9.6授乳婦診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。8.重要な基本的注意診断上の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にのみ投与することとし、投与量は最小限度にとどめること。9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、診断上の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にのみ投与すること。15VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目(7)小児等9.7小児等低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。<解説>心シンチグラフィでの放射性医薬品の小児投与量に関しては数多くの算出法が考案されているが,次式による算出値が最も一般的である31).小児投与量=成人投与量×(Y:年齢)(投与量は放射能を示す)Y+1Y+7腫瘍シンチグラフィの小児投与量の設定では,体表面積補正により後期第II相臨床試験が行われた.小児投与量=200~400MBq×<参考>日本核医学会小児核医学検査適正施行検討委員会:小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン2020第1部:小児核医学検査の適正投与量.http://jsnm.org/archives/4675/(2022年3月閲覧)(8)高齢者9.8高齢者患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。7.相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない(2)併用注意とその理由設定されていない8.副作用(1)重大な副作用と初期症状11.1重大な副作用11.1.1ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明)<解説>承認後の使用成績調査において認められたもの,あるいは別途自発的に報告されたものである.(2)その他の副作用<解説>承認後の使用成績調査において認められたもの,あるいは別途自発的に報告されたものである.体重(kg)0.425×身長(cm)0.725×0.0071841.7m211.副作用次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。11.2その他の副作用循環器消化器悪心その他0.1%未満頻度不明失神、うっ血性心不全、低心拍出量症候群、血圧低下、徐脈嘔気全身倦怠感16VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目9.臨床検査結果に及ぼす影響設定されていない10.過量投与設定されていない11.適用上の注意14.適用上の注意14.1薬剤投与時の注意14.1.1本品投与にあたっては、体内で遊離した放射性ヨードが甲状腺に摂取されることを防止するため、適当なヨード剤を服用させること。14.1.2両頭針を取りつける際、プランジャーロッドを押さないようにすること。14.1.3シリンジ中にごくわずかに気泡が含まれている場合がある。注射液を投与してもこの気泡は通常シリンジ内に残るが、誤って投与することのないよう気泡の位置に注意しながら投与すること。14.1.4膀胱部の被曝を軽減させるため、撮像前後できるだけ患者に水分を摂取させ、排尿させることが望ましい。12.その他の注意(1)臨床使用に基づく情報(2)非臨床試験に基づく情報設定されていない15.1臨床使用に基づく情報レセルピン、三環系抗うつ剤、塩酸ラベタロールを投与している場合、本品の心臓及び腫瘍への集積が抑制されるとの報告がある32)~35)。17IX.非臨床試験に関する項目IX.非臨床試験に関する項目(分布)ラットに7日間ヨウ化カリウムで甲状腺ブロックを行った後,123I-MIBGを0.37MBq静注した場合の各臓器の単位重量当たりの放射能の百分率(%Dose/g)を示す.組織血液心臓肺肝臓脾臓腎臓副腎卵巣胃小腸大腸ラットにおける体内分布(%Dose/g,平均値:n=5)投与後の時間(hr.)0.51.53.06.02030480.2360.1990.1650.1530.0504.5363.3602.3051.5720.2564.3762.5371.5770.7650.1821.6811.0840.6320.3240.0781.5401.6851.1831.2300.2851.1370.8090.7370.4970.1992.3462.1511.4410.9590.8390.9870.7440.5490.4070.1130.7201.2071.7290.9500.6972.5342.2351.8481.6940.2140.6240.4130.5340.9431.3330.0430.0100.1740.0780.1260.0490.0610.0300.1970.0660.1870.1210.8260.7280.0880.0240.4310.1710.1440.0470.8700.128123I-MIBGの吸収線量は次のとおりである36)臓器心臓肺肝臓脾臓胃副腎腎臓小腸大腸上部大腸下部精巣卵巣吸収線量(mGy/MBq)成人15歳10歳5歳1歳0.0180.0240.0360.0160.0230.0330.0670.0870.130.0200.0280.0430.00840.0110.0190.0170.0220.0320.0140.0170.0250.00840.0110.0180.00910.0120.0200.00790.0100.0160.00570.00750.0120.00820.0110.0160.0550.0970.0490.0920.180.330.0660.120.0300.0560.0450.0710.0360.0610.0280.0510.0330.0580.0230.0430.0180.0330.0250.046(参考:幼若ラットにおける体内分布)幼若(哺乳期)ラットに,123I-MIBG0.684MBqを静脈内投与したところ,雌雄共に,各組織への放射能の分布は速やかで,放射能分布率は,肝臓,肺,小腸及び胃は他の組織に比べて高値を示した.(排泄)123I-MIBGをラットに静注した場合,尿中への排泄はきわめて速やかであり,投与後30分,24時間及び48時間までにそれぞれ投与量の約15%,47~64%及び71~74%が排泄された.また,糞便中へは投与後48時間までに投与量の7.9%が排泄された.1.薬理試験(1)薬効薬理試験「VI.薬効薬理に関する項目」参照18IX.非臨床試験に関する項目(2)安全性薬理試験該当資料なし(3)その他の薬理試験該当資料なし2.毒性試験(1)単回投与毒性試験3‐ヨードベンジルグアニジンの急性毒性(LD50・mg/kg)動物種マウスラットイヌ*投与経路雄雌雄雌雄雌静注3130252528.819.2腹腔内60578479–経口471432639620–*イヌの値は最小致死量・投与形:硫酸3-ヨードベンジルグアニジン・表示方法:単位体重あたりの硫酸3-ヨードベンジルグアニジンの重量(mg/kg)(2)反復投与毒性試験該当資料なし(3)遺伝毒性試験該当資料なし(4)がん原性試験該当資料なし(5)生殖発生毒性試験該当資料なし(6)局所刺激性試験該当資料なし(7)その他の特殊毒性該当資料なし19X.管理的事項に関する項目X.管理的事項に関する項目1.規制区分製剤:処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)有効成分:該当しない2.有効期間有効期間:検定日時から10時間3.包装状態での貯法室温保存4.取扱い上の注意20.取扱い上の注意放射線を安全に遮蔽できる貯蔵設備(貯蔵箱)に保存すること。放射性医薬品につき管理区域内でのみ使用すること.「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の「11.適用上の注意」参照.製品と包装(放射能量)の区別の目的から,フランジキャップに製品別の色を用いており,製品名の略称とMBq数の印字がされている.5.患者向け資材患者向け医薬品ガイド:なしくすりのしおり:なしその他の患者向け資材:心臓交感神経画像検査を受ける方へ(PDRファーマ株式会社ホームページ6.同一成分・同効薬(1)同一成分薬該当しないhttps://www.pdradiopharma.com/hcw/medSupport/imagedb/参照)(2)同効薬(神経芽腫診断薬として)3-ヨードベンジルグアニジン(131I)注射液7.国際誕生年月日1992年10月2日8.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日製造販売承認年月日:1992年10月2日承認番号:20400AMZ01122薬価基準収載年月日:1992年11月27日販売開始年月日:1992年12月8日20X.管理的事項に関する項目9.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容効能又は効果,用法及び用量の追加:2009年11月6日,神経芽腫の診断:2011年5月20日,褐色細胞腫の診断10.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容再審査結果:2001年12月10日11.再審査期間該当しない12.投薬期間制限に関する情報該当しない13.各種コード販売名ミオMIBG®-I123注射液14.保険給付上の注意HOT(9桁)番号114364502厚生労働省薬価基準個別医薬品コードレセプト電算処理収載医薬品コード(YJコード)システム用コード4300437A10294300437A1029644300005適応外の病名に対して次の保険診療が認められた.(原文)原則として,「3-ヨードベンジルグアニジン(123I)【注射薬】」を「パーキンソン病又はレビー小体型認知症の診断のため心筋シンチグラム」に用いた場合,当該使用事例を審査上認める.(適応外使用に係る保険診療上の取り扱い(保医発0316第1号平成24年3月16日))21XI.文献XI.文献1.引用文献1)WielandDMetal.JNuclMed.1980;21:349-353.(PMID:7381563)2)KlineRCetal.JNuclMed.1981;22:129-132.(PMID:7463156)3)LynnMDetal.JNuclMed.1984;25:436-440.(PMID:6544815)4)廣澤弘七郎ほか.核医学.1991;28:461-476.(PMID:1886282)5)田中健ほか.核医学.1988;25:1425-1429.(PMID:2977807)6)田中健ほか.核医学.1989;26:257-261.(PMID:2786586)7)中嶋憲一ほか.核医学.1990;27:33-38.(PMID:2338765)8)田中健ほか.核医学.1990;27:143-147.(PMID:2348583)9)山門享一郎ほか.核医学.1990;27:703-708.(PMID:2232338)10)西村恒彦ほか.核医学.1990;27:709-718.(PMID:2232339)11)両角隆一ほか.核医学.1990;27:735-740.(PMID:2232341)12)佐藤圭子ほか.核医学.1990;27:821-831.(PMID:2232350)13)山上英利ほか.核医学.1990;27:1175-1181.(PMID:2277460)14)斎藤富善ほか.核医学.1990;27:1301-1306.(PMID:2290198)15)西巻博ほか.日本画像医学雑誌.1991;10:2-8.16)AmericanCollegeofRadiology.ACRpracticeguidelinefortheperformanceoftumorscintigraphy(withgammacameras),Amended2006:Res.3517)BombardieriEetal.EurJNuclMedMolImaging.2003;30:BP132-139.(PMID:14989227)18)MarisJMetal.Lancet.2007;369:2106-2120.(PMID:17586306)19)PashankarFDetal.JNuclMed.2005;46Suppl1:55S-61S.(PMID:15653652)20)BombardieriEetal.AnnOncol.2001;12Suppl2:S51-S61.(PMID:11762353)21)PacakKetal.NatClinPractEndocrinolMetab.2007;3:92-102.(PMID:17237836)22)副腎腫瘍取扱い規約第2版,200523)Cecilmedicine23rded.,2008:p1721-172724)臨床核医学・PET検査技術学第1版,2010:p118-12325)TimmersHJLMetal.JClinOncol.2007;25:2262-2269.(PMID:17538171)26)LendersJWMetal.Lancet.2005;366:665-675.(PMID:16112304)27)TobesMCetal.JNuclMed.1985;26:897-907.(PMID:3162008)28)SissonJCetal.JNuclMed.1987;28:1620-1624.(PMID:3655914)29)WielandDMetal.JNuclMed.1981;22:22-31.(PMID:7452352)30)RecommendationsoftheInternationalCommissiononRadiologicalProtection(AdoptedSeptember17,1965),ICRPPublication9,1966:p1131)(社)日本アイソトープ協会医学・薬学部会核医学イメージング規格化委員会.Radioisotopes.1988;37:627-632.(PMID:3222473)32)NakajoMetal.JNuclMed.1986;27:84-89.(PMID:3941369)33)SissonJCetal.JNuclMed.1987;28:1625-1636.(PMID:3655915)34)KhafagiFAetal.JNuclMed.1989;30:481-489.(PMID:2738677)35)ApeldoornLetal.NethJMed.1995;46:239-243.(PMID:7783826)36)TheInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRPPublication80AnnICRP,1998;28:p79.2.その他の参考文献1)放射性医薬品基準.厚生労働省告示第八十三号(平成二十五年三月二十九日)2)(社)日本アイソトープ協会編集.アイソトープ手帳,丸善東京,2011.22XII.参考資料XII.参考資料1.主な外国での発売状況ミオMIBG®-I123注射液は,台湾・香港において発売されている.ミオMIBG®-I123注射液と同一有効成分を含む123I-MIBG製剤は,欧米各国で販売されている.イギリス,フランス,ドイツ等の欧州ではMIBG(I123)Injection(TycoHealthcare社)等が神経芽腫,褐色細胞腫及び心臓疾患の診断薬として,米国ではAdreView(GEHealthcare社)が神経芽腫及び褐色細胞腫の診断薬として承認されている.2.海外における臨床支援情報該当資料なし23XIII.備考XIII.備考1.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1)粉砕該当しない(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性該当しない2.その他の関連資料シリンジ入り製品使用方法1シールを取り,鉛容器の蓋をはずす.2シリンジが鉛容器に入ったままの状態でプランジャーロッドをねじ込む(図1).3プランジャーロッドを持って鉛容器から取り出す(図2).4シリンジの先端のゴムキャップをはずし,両頭針の短い方を取りつける.このとき長針側先端のカット面が投与時に上を向くように取りつける(図3).5患者に投与する(図4).〔注意事項〕○両頭針を取りつける際,プランジャーロッドを押さないようにして下さい.○シリンジ中にごくわずかに気泡が含まれている場合があります.注射液を投与してもこの気泡は通常シリンジ内に残りますが,誤って投与することのないよう気泡の位置に注意しながら投与して下さい.〔廃棄の方法〕注射針にカバーをつけた後,針をはずす.次にプランジャーロッドを取りつけた時と逆の方向に回し,取りはずす.フランジキャップを回して取りはずし,シールドからシリンジを抜取り廃棄する.24