2022年3月作成(第13版)ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット:日本標準商品分類番号:874300ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット:日本標準商品分類番号:874291医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領(1998年9月)に準拠して作成放射性医薬品/放射標識抗CD20モノクローナル抗体放射性医薬品,生物由来製品,劇薬,処方せん医薬品注意ー医師等の処方箋により使用することインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液調製用剤形注射剤規格・含量イブリツモマブチウキセタン溶液(2mL):1バイアル中にイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)3.2mg含有放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)(0.5mL):塩化インジウム(111In)185MBq含有(検定日時)一般名和名:イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)洋名:IbritumomabTiuxetan(geneticalrecombination)和名:塩化インジウム(111In)洋名:Indium(111In)Chloride抗悪性腫瘍剤/放射標識抗CD20モノクローナル抗体放射性医薬品,生物由来製品,劇薬,処方せん医薬品注意ー医師等の処方箋により使用することイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液調製用剤形注射剤規格・含量イブリツモマブチウキセタン溶液(2mL):1バイアル中にイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)3.2mg含有放射性医薬品基準塩化イットリウム(90Y)溶液(1mL):塩化イットリウム(90Y)1850MBq含有(検定日時)一般名和名:イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)洋名:IbritumomabTiuxetan(geneticalrecombination)和名:塩化イットリウム(90Y)洋名:Yttrium(90Y)Chloride製造販売(輸入)承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日開発・製造・輸入・発売・提携・販売会社名担当者の連絡先・電話番号・FAX番号製造販売承認年月日:2008年1月25日薬価基準収載年月日:2008年6月13日販売開始年月日:2008年8月4日製造販売元ムンディファーマ株式会社発売元PDRファーマ株式会社本IFは2022年3月作成の添付文書に基づき作成した.IF利用の手引きの概要—日本病院薬剤師会—1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者(以下,MRと略す)等にインタビューし,当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを,昭和63年日本病院薬剤師会(以下,日病薬と略す)学術第2小委員会が「医薬品インタビューフォーム」(以下,IFと略す)として位置付けを明確化し,その記載様式を策定した.そして,平成10年日病薬学術第3小委員会によって新たな位置付けとIF記載要領が策定された.2.IFとはIFは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し,薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された総合的な医薬品解説書として,日病薬が記載要領を策定し,薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる.しかし,薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報,製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない.3.IFの様式・作成・発行規格はA4判,横書きとし,原則として9ポイント以上の字体で記載し,印刷は一色刷りとする.表紙の記載項目は統一し,原則として製剤の投与経路別に作成する.IFは日病薬が策定した「IF記載要領」に従って記載するが,本IF記載要領は,平成11年1月以降に承認された新医薬品から適用となり,既発売品については「IF記載要領」による作成・提供が強制されるものではない.また,再審査及び再評価(臨床試験実施による)がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなされ,記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂・発行される.4.IFの利用にあたってIF策定の原点を踏まえ,MRへのインタビュー,自己調査のデータを加えてIFの内容を充実させ,IFの利用性を高めておく必要がある.MRへのインタビューで調査・補足する項目として,開発の経緯,製剤的特徴,薬理作用,臨床成績,非臨床試験等の項目が挙げられる.また,随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては,当該医薬品の製薬企業の協力のもと,医療用医薬品添付文書,お知らせ文書,緊急安全性情報,DrugSafetyUpdate(医薬品安全対策情報)等により薬剤師等自らが加筆,整備する.そのための参考として,表紙の下段にIF作成の基となった添付文書の作成又は改訂年月を記載している.なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量,効能・効果が記載されている場合があり,その取扱いには慎重を要する.目次I.概要に関する項目1.開発の経緯・・・・・・・・・・・・・12.製品の特徴及び有用性・・・・・・・・2II.名称に関する項目1.販売名1-1.和名・・・・・・・・・・・・・・31-2.洋名・・・・・・・・・・・・・・31-3.名称の由来・・・・・・・・・・・32.一般名2-1.和名(命名法)・・・・・・・・・32-2.洋名(命名法)・・・・・・・・・33.構造式又は示性式・・・・・・・・・・44.分子式及び分子量・・・・・・・・・・65.化学名(命名法)・・・・・・・・・・・76.慣用名,別名,略号,記号番号・・・・77.CAS登録番号・・・・・・・・・・・・7III.有効成分に関する項目1.有効成分の規制区分・・・・・・・・・82.物理化学的性質2-1.外観・性状・・・・・・・・・・・82-2.溶解性・・・・・・・・・・・・・82-3.吸湿性・・・・・・・・・・・・・82-4.融点(分解点),沸点,凝固点・・82-5.酸塩基解離定数・・・・・・・・・82-6.分配係数・・・・・・・・・・・・92-7.その他の主な示性値・・・・・・・93.有効成分の各種条件下における安定性・94.有効成分の確認試験法・・・・・・・・105.有効成分の定量法・・・・・・・・・・10IV.製剤に関する項目1.剤形1-1.剤形の区別・規格及び性状・・・・111-2.溶液及び溶解時のpH,浸透圧比,粘度,比重,安定なpH域等・・・121-3.注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類・・・・・・・・・・122.製剤の組成2-1.有効成分(活性成分)の含量・・・132-2.添加物・・・・・・・・・・・・・132-3.添付溶解液の組成及び容量・・・・133.注射剤の調製法3-1.注射液の調製・・・・・・・・・・153-2.標識率の算出・・・・・・・・・・194.製剤の各種条件下における安定性・・・235.溶解後の安定性・・・・・・・・・・・256.他剤との配合変化(物理化学的変化)・・267.電解質の濃度・・・・・・・・・・・・268.混入する可能性のある夾雑物・・・・・269.生物学的試験法・・・・・・・・・・・2610.製剤中の有効成分の確認試験法・・・・2611.製剤中の有効成分の定量法・・・・・・2712.力価・・・・・・・・・・・・・・・・2713.容器の材質・・・・・・・・・・・・・27V.治療に関する項目1.効能又は効果・・・・・・・・・・・・282.用法及び用量・・・・・・・・・・・・283.臨床成績3-1.臨床効果・・・・・・・・・・・・293-2.臨床薬理試験:忍容性試験・・・・303-3.探索的試験:用量反応探索試験・・303-4.検証的試験・・・・・・・・・・・313-5.治療的使用・・・・・・・・・・・32VI.薬効薬理に関する項目1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群342.薬理作用2-1.作用部位・作用機序・・・・・・・342-2.薬効を裏付ける試験成績・・・・・35VII.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移・測定法1-1.治療上有効な血中濃度・・・・・・411-2.最高血中濃度到達時間・・・・・・411-3.通常用量での血中濃度・・・・・・411-4.中毒症状を発現する血中濃度・・・412.薬物速度論的パラメータ2-1.吸収速度定数・・・・・・・・・・412-2.バイオアベイラビリティ・・・・・412-3.消失速度定数・・・・・・・・・・412-4.クリアランス・・・・・・・・・・412-5.分布容積・・・・・・・・・・・・412-6.血漿蛋白結合率・・・・・・・・・413.吸収・・・・・・・・・・・・・・・・414.分布4-1.血液−脳関門通過性・・・・・・・414-2.胎児への移行性・・・・・・・・・424-3.乳汁中への移行性・・・・・・・・424-4.髄液への移行性・・・・・・・・・424-5.その他の組織への移行性・・・・・425.代謝5-1.代謝部位及び代謝経路・・・・・・435-2.代謝に関する酵素(CYP450等)の分子種・・・・・・・・・・・・・435-3.初回通過効果の有無及びその割合・435-4.代謝物の活性の有無及びその比率・435-5.活性代謝物の速度論的パラメータ・436.排泄6-1.排泄部位・・・・・・・・・・・・436-2.排泄率・・・・・・・・・・・・・436-3.排泄速度・・・・・・・・・・・・447.透析等による除去率7-1.腹膜透析・・・・・・・・・・・・447-2.血液透析・・・・・・・・・・・・447-3.直接血液灌流・・・・・・・・・・44VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目1.警告内容とその理由・・・・・・・・・452.禁忌内容とその理由・・・・・・・・・473.効能・効果に関連する使用上の注意とその理由・・・・・・・・・・・・・・・・484.用法・用量に関連する使用上の注意とその理由・・・・・・・・・・・・・・505.慎重投与内容とその理由・・・・・・・576.重要な基本的注意とその理由及び処置方法・・・・・・・・・・・・・・597.相互作用7-1.併用禁忌とその理由・・・・・・・617-2.併用注意とその理由・・・・・・・618.副作用8-1.副作用の概要・・・・・・・・・・618-2.項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧・・・・・・・・・・・648-3.基礎疾患,合併症,重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度・・688-4.薬物アレルギーに対する注意及び試験法・・・・・・・・・・・・・709.高齢者への投与・・・・・・・・・・・7010.妊婦,産婦,授乳婦等への投与・・・・7011.小児等への投与・・・・・・・・・・・7112.臨床検査結果に及ぼす影響・・・・・・7113.過量投与・・・・・・・・・・・・・・7114.適用上及び薬剤交付時の注意(患者等に留意すべき必須事項等)・・・7115.その他の注意・・・・・・・・・・・・71IX.非臨床試験に関する項目1.一般薬理・・・・・・・・・・・・・・732.毒性2-1.単回投与毒性試験・・・・・・・・732-2.反復投与毒性試験・・・・・・・・732-3.生殖発生毒性試験・・・・・・・・732-4.その他の特殊毒性・・・・・・・・74X.取扱い上の注意等に関する項目1.有効期間又は使用期限・・・・・・・・752.貯法・保存条件・・・・・・・・・・・753.薬剤取扱い上の注意点・・・・・・・・754.承認条件・・・・・・・・・・・・・・755.包装・・・・・・・・・・・・・・・・756.同一成分・同効薬・・・・・・・・・・757.国際誕生年月日・・・・・・・・・・・758.製造・輸入承認年月日及び承認番号・・769.薬価基準収載年月日・・・・・・・・・7610.効能・効果追加,用法・用量変更追加等の年月日及びその内容・・・・・・・7611.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容・・・・・・・・・・・・7612.再審査期間・・・・・・・・・・・・・7613.長期投与の可否・・・・・・・・・・・7614.厚生労働省薬価基準収載医薬品コード・7615.保険給付上の注意・・・・・・・・・・76XI.文献1.引用文献・・・・・・・・・・・・・・772.その他の参考文献・・・・・・・・・・77XII.参考資料主な外国での発売状況・・・・・・・・・・77XIII.備考・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・77−5−I.概要に関する項目1.開発の経緯米国IDEC社(現BiogenIdec社)は,1980年代後半から,放射性同位元素(RI)を抗体に結合させたRI内用療法を非ホジキンリンパ腫等の治療に応用するための検討を開始しました.海外では,BiogenIdec社が,1993年から再発又は難治性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の米国第I相試験を開始し,1996年からはイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の推奨用量の検討を目的とした米国第I/II相試験を実施しました.さらに,1998年からは再発又は難治性の低悪性度,ろ胞性又は病理組織学的な進展が見られたB細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象とした米国第III相無作為化比較試験,再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫の軽度血小板減少例を対象とした米国第II相試験,リツキシマブ(遺伝子組換え)治療に対して不応であった再発又は難治性のろ胞性リンパ腫を対象とした米国第III相試験を実施しました.BiogenIdec社は,上記5試験の結果を基に,2000年に米国で承認申請を行い,2002年2月に「再発又は難治性の低悪性度,ろ胞性あるいは組織学的進展を示したB細胞性非ホジキンリンパ腫」の適応で承認を取得しました.また,欧州では,米国の承認申請データを用いてScheringAG社(現BayerAG)が2003年2月に承認申請を行い,2004年3月に「リツキシマブ(遺伝子組換え)治療後の再発又は難治性のCD20陽性ろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫」の適応で承認されました.米国では,インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の開発・販売の権利がBiogenIdec社からSpectrumPharmaceuticals社に移行しました.国内では,日本シエーリング株式会社(現バイエル薬品株式会社)が,2002年5月から,再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたインジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の第I相試験を開始し,2004年7月から第II相試験を実施しました.2005年には,「CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫」に対する希少疾病用医薬品〔日薬食審査発第0113001号,指定番号(17薬)第176号〕として指定され,同年に開催された未承認薬使用問題検討会議においても早期承認申請を要請すべき品目であると結論されました.そして,2006年6月に上記の国内及び海外臨床試験成績を基に厚生労働省に承認申請を行い,2008年1月にインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が「イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位の確認」を,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が「CD20陽性の再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫,マントル細胞リンパ腫」をそれぞれ,適応症として承認されました.日本の開発・販売の権利は2014年2月バイエル薬品株式会社からスペクトラム・ファーマシューティカルズ合同会社へ移行し,2016年3月スペクトラム・ファーマシューティカルズ合同会社からムンディファーマ株式会社へ移行しました.2017年2月現在、世界40ヵ国で承認されています.−1−2.製品の特徴及び有用性1)ゼヴァリン®は,世界初のRI(アイソトープ)標識抗CD20モノクローナル抗体です.2)集積部位の確認(治療の適格性の確認)には,ガンマ線を放出する放射性同位元素であるインジウム(111In)を抗CD20修飾抗体であるイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)に標識調製して使用します.治療用には,ベータ線を放出する放射性同位元素であるイットリウム(90Y)を抗CD20修飾抗体であるイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)に標識調製して使用します.なお,標識調製は,各医療施設(放射性同位元素使用室)で実施する必要があります.3)ガンマ線を放出する放射性同位元素であるインジウム(111In)で標識したインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を用いたシンチグラムにより抗体の生体内分布を確認できます.4)ベータ線を放出する放射性同位元素であるイットリウム(90Y)で標識したイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫細胞を標的に,腫瘍近傍からベータ線を照射し,抗腫瘍効果を発揮します.(invivo)5)CD20陽性の再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫,マントル細胞リンパ腫の患者さんを対象とした国内第II相臨床試験における奏効率(部分寛解以上)は82.5%(33/40例),完全寛解率は67.5%(27/40例)無増悪生存期間は9.6ヵ月でした.6)インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与した国内臨床試験において,副作用は安全性評価症例55例中53例(96.4%)に認められました.主な副作用は,倦怠感13例(23.6%),頭痛11例(20.0%),便秘,口内炎,発熱それぞれ10例(18.2%),悪心9例(16.4%),下痢,食欲不振それぞれ7例(12.7%),胃不快感,皮下出血,鼻咽頭炎それぞれ6例(10.9%)などでした.主な臨床検査値異常はリンパ球数減少,好中球数減少,血小板数減少,白血球数減少それぞれ47例(85.5%),ヘモグロビン減少38例(69.1%),ヘマトクリット減少37例(67.3%),赤血球数減少35例(63.6%),血中乳酸脱水素酵素(LDH)増加15例(27.3%),血中ビリルビン増加12例(21.8%),アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)増加8例(14.5%),アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)増加,尿中血陽性それぞれ7例(12.7%)等でした.(承認時)重大な副作用として,汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症(発熱性好中球減少症を含む),リンパ球減少症,赤血球減少症,貧血などの骨髄抑制(頻度不明)があらわれる又は増悪することがあるので,治療後は頻回に血液検査を行うなど患者さんの状態を十分に観察して下さい.異常が認められた場合にはG-CSF製剤投与や輸血など適切な処置を行って下さい.なお,国内試験結果より,血球減少は遅延性であり,約2ヵ月後に最低値となり,1~3週間で軽快しました.また,紅皮症(剝脱性皮膚炎),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群),天疱瘡様症状,中毒性表皮壊死融解症(ToxicEpidermalNecrolysis:TEN)などの重篤な皮膚障害(頻度不明)が発現することがあるので,紅斑,水疱,瘙痒,粘膜疹などがあらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行って下さい.敗血症,肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には適切な処置を行ってください.−2−II.名称に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.販売名1-1.和名1-2.洋名1-3.名称の由来2.一般名2-1.和名(命名法)2-2.洋名(命名法)2-1.和名(命名法)2-2.洋名(命名法)ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットZEVALINRindiuminjection特になしイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)(JAN)IbritumomabTiuxetan(geneticalrecombination)(JAN,INN)塩化インジウム(111In)(該当資料なし)IndiumChloride(111In)(該当資料なし)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.販売名1-1.和名1-2.洋名1-3.名称の由来2.一般名2-1.和名(命名法)2-2.洋名(命名法)2-1.和名(命名法)2-2.洋名(命名法)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットZEVALINRyttriuminjection特になしイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)(JAN)IbritumomabTiuxetan(geneticalrecombination)(JAN,INN)塩化イットリウム(90Y)(該当資料なし)YttriumChloride(90Y)(該当資料なし)−3−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット3.構造式又は示性式イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,マウス抗ヒトCD20モノクローナル抗体であるIgG1の重鎖(γ1鎖)及び軽鎖(κ鎖)をコードするcDNAの発現によりチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される213個のアミノ酸残基からなる軽鎖2分子と445個のアミノ酸残基からなる重鎖2分子からなる糖たん白質(イブリツモマブ)を,N{-(2S)-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3(-4-イソチオシアナトフェニル)プロピル}-N{-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]プロピル}グリシン(以下,MX-DTPA)に結合させた修飾糖たん白質(遺伝子組換え)である.イブリツモマブ構造模式図N型結合糖鎖ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット3.構造式又は示性式イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,マウス抗ヒトCD20モノクローナル抗体であるIgG1の重鎖(γ1鎖)及び軽鎖(κ鎖)をコードするcDNAの発現によりチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される213個のアミノ酸残基からなる軽鎖2分子と445個のアミノ酸残基からなる重鎖2分子からなる糖たん白質(イブリツモマブ)を,N{-(2S)-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3(-4-イソチオシアナトフェニル)プロピル}-N{-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]プロピル}グリシン(以下,MX-DTPA)に結合させた修飾糖たん白質(遺伝子組換え)である.イブリツモマブ構造模式図N型結合糖鎖−4−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットイブリツモマブチウキセタンの化学構造*:イブリツモマブのアミノ酸残基塩化インジウム(111In)111InCl3ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットイブリツモマブチウキセタンの化学構造*:イブリツモマブのアミノ酸残基塩化イットリウム(90Y)90YCl3−5−4.分子式及び分子量イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)分子式:C23H30N4O10S-Glycoprotein軽鎖C1018H1564N276O333S7重鎖C2183H3334N564O671S21分子量:148kDa(daltons)C23H30N4O10Sの分子量:554.57軽鎖C1018H1564N276O333S7の分子量:23,221.42重鎖C2183H3334N564O671S21の分子量:48,888.57アミノ酸部分計算値約144,000糖鎖部分計算値約2,600MX-DTPA部分計算値約900塩化インジウム(111In)分子式:111InCl3分子量:221.184.分子式及び分子量イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)分子式:C23H30N4O10S-Glycoprotein軽鎖C1018H1564N276O333S7重鎖C2183H3334N564O671S21分子量:148kDa(daltons)C23H30N4O10Sの分子量:554.57軽鎖C1018H1564N276O333S7の分子量:23,221.42重鎖C2183H3334N564O671S21の分子量:48,888.57アミノ酸部分計算値約144,000糖鎖部分計算値約2,600MX-DTPA部分計算値約900塩化イットリウム(90Y)分子式:90YCl3分子量:196.36ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット−6−5.化学名(命名法)6.慣用名,別名,略号,記号番号7.CAS登録番号イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)マウス抗ヒトCD20モノクローナル抗体であるIgG1の重鎖(γ1鎖)及び軽鎖(κ鎖)をコードするcDNAの発現によりチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される213個のアミノ酸残基(C1018H1564N276O333S7;分子量:23,221.42)からなる軽鎖2分子と445個のアミノ酸残基(C2183H3334N564O671S21;分子量:48,888.57)からなる重鎖2分子からなる糖たん白質をN{-(2S)-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3(-4-イソチオシアナトフェニル)プロピル}-N{-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]プロピル}グリシン(C23H30N4O10S;分子量:554.57)に結合させた修飾糖タンパク質(遺伝子組換え)である.開発記号:SHL749(開発コード)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)206181-63-7塩化インジウム(111In)50800-85-6ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット5.化学名(命名法)6.慣用名,別名,略号,記号番号7.CAS登録番号イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)マウス抗ヒトCD20モノクローナル抗体であるIgG1の重鎖(γ1鎖)及び軽鎖(κ鎖)をコードするcDNAの発現によりチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される213個のアミノ酸残基(C1018H1564N276O333S7;分子量:23,221.42)からなる軽鎖2分子と445個のアミノ酸残基(C2183H3334N564O671S21;分子量:48,888.57)からなる重鎖2分子からなる糖たん白質をN{-(2S)-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3(-4-イソチオシアナトフェニル)プロピル}-N{-2[-ビス(カルボキシメチル)アミノ]プロピル}グリシン(C23H30N4O10S;分子量:554.57)に結合させた修飾糖タンパク質(遺伝子組換え)である.開発記号:SHL749(開発コード)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)206181-63-7塩化イットリウム(90Y)該当資料なし−7−III.有効成分に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.有効成分の規制区分2.物理化学的性質2-1.外観・性状イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)生物由来製品,劇薬塩化インジウム(111In)放射性医薬品無色澄明又はわずかに白濁した液塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)無色透明の液イブリツモマブチウキセタン溶液2-2.溶解性該当資料なし2-3.吸湿性該当資料なし2-4.融点(分解点),沸点,該当資料なし凝固点2-5.酸塩基解離定数該当資料なしゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.有効成分の規制区分2.物理化学的性質2-1.外観・性状イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)生物由来製品,劇薬塩化イットリウム(90Y)放射性医薬品,劇薬無色澄明又はわずかに白濁した液無色透明の液2-2.溶解性該当資料なし2-3.吸湿性該当資料なし2-4.融点(分解点),沸点,該当資料なし凝固点2-5.酸塩基解離定数該当資料なし−8−イブリツモマブチウキセタン溶液塩化イットリウム(90Y)溶液2-6.分配係数2-7.その他の主な示性値3.有効成分の各種条件下における安定性該当資料なしpH:6.0~8.0放射性同位元素の特性インジウム(111In)物理化学的半減期:67.3時間主ガンマ線エネルギー:171keV(90.2%),245keV(94.0%)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)実生産スケールで製造した原薬3ロットについて,長期安定性試験及び加速試験を実施した結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められず,イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)原薬の有効期間は,2~8°Cで保存するとき2年と設定した.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所250mLポリカーボ24ヵ月加速試験25°C60%RH暗所ネート製容器3ヵ月試験項目:性状,pH,純度試験(単量体,SDS-PAGE),エンドトキシン,微生物限度,標識率,たん白質含量及び力価.ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットイブリツモマブチウキセタン溶液ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット2-6.分配係数2-7.その他の主な示性値3.有効成分の各種条件下における安定性実生産スケールで製造した原薬3ロットについて,長期安定性試験及び加速試験を実施した結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められず,イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)原薬の有効期間は,2~8°Cで保存するとき2年と設定した.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所250mLポリカーボ24ヵ月加速試験25°C60%RH暗所ネート製容器3ヵ月試験項目:性状,pH,純度試験(単量体,SDS-PAGE),エンドトキシン,微生物限度,標識率,たん白質含量及び力価.該当資料なしpH:6.0~8.0放射性同位元素の特性イットリウム(90Y)物理化学的半減期:64.1時間ベータ線エネルギー:2.281MeV(99.98%)イブリツモマブチウキセタン溶液イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)−9−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット4.有効成分の確認試験法5.有効成分の定量法塩化インジウム(111In)塩化インジウム(111In)は半減期が非常に短いことから(67.3時間),原薬としての安定性試験は実施していない.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)ペプチドマップ塩化インジウム(111In)原薬としての確認試験は設定していない.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)たん白質含量塩化インジウム(111In)ガンマ線測定法ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット4.有効成分の確認試験法5.有効成分の定量法塩化イットリウム(90Y)塩化イットリウム(90Y)は半減期が非常に短いことから(64.1時間),原薬としての安定性試験は実施していない.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)ペプチドマップ塩化イットリウム(90Y)原薬としての確認試験は設定していない.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)たん白質含量塩化イットリウム(90Y)該当資料なし−10−IV.製剤に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.剤形1-1.剤形の区別・規格及び区別:注射液(用時調製する溶液)性状:緑黄色から黄色ないし黄褐色の澄明な液規格:2mL1バイアル性状:無色澄明又はわずかに白濁した液規格:2mL1バイアル性状:無色澄明の液規格:10mL1バイアル性状:緑黄色から黄色ないし黄褐色の澄明の液規格:10mL1バイアル性状:内容物を含まない無菌のガラスバイアル性状調製後注射液イブリツモマブチウキセタン溶液注射液調製用酢酸ナトリウム溶液注射液調製用緩衝液注射液調製用無菌バイアルゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.剤形1-1.剤形の区別・規格及び性状区別:注射液(用時調製する溶液)性状:緑黄色から黄色ないし黄褐色の澄明な液規格:2mL1バイアル性状:無色澄明又はわずかに白濁した液規格:2mL1バイアル性状:無色澄明の液規格:10mL1バイアル性状:緑黄色から黄色ないし黄褐色の澄明の液規格:10mL1バイアル性状:内容物を含まない無菌のガラスバイアル調製後注射液イブリツモマブチウキセタン溶液注射液調製用酢酸ナトリウム溶液注射液調製用緩衝液注射液調製用無菌バイアル−11−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1-2.溶液及び溶解時のpH,浸透圧比,粘度,比重,安定なpH域等1-3.注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)規格:0.5mL1バイアル性状:無色澄明の液pH:5.9~7.9浸透圧比:約1(0.9%生理食塩液に対する比)なし調製後注射液ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1-2.溶液及び溶解時のpH,浸透圧比,粘度,比重,安定なpH域等1-3.注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類規格:1mL1バイアル性状:無色澄明の液pH:5.6~7.6浸透圧比:約1(0.9%生理食塩液に対する比)なし塩化イットリウム(90Y)溶液調製後注射液−12−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット2.製剤の組成2-1.有効成分(活性成分)の含量2-2.添加物2-3.添付溶解液の組成及び容量名称容量イブリツモマブチウキセタン溶液*注射液調製用酢酸ナトリウム溶液1バイアル中の成分含量2mL2mL添加物添加物塩化ナトリウム酢酸ナトリウム水和物人血清アルブミン塩化ナトリウムリン酸水素ナトリウム水和物ジエチレントリアミン五酢酸リン酸二水素カリウム塩化カリウム有効成分(遺伝子組換え)イブリツモマブチウキセタン3.2mg17.6mg13.6mg749.7mg75.6mg27.5mg4.0mg1.9mg1.9mg適量注射液調製用緩衝液10mL添加物pH調整剤(水酸化ナトリウム,塩酸)2.製剤の組成2-1.有効成分(活性成分)の含量2-2.添加物2-3.添付溶解液の組成及び容量名称イブリツモマブチウキセタン溶液*注射液調製用酢酸ナトリウム溶液容量1バイアル中の成分含量有効イブリツモマブチウキセタン2mL成分(遺伝子組換え)3.2mg17.6mg13.6mg749.7mg75.6mg27.5mg4.0mg1.9mg1.9mg適量*本品はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される.製造工程において,培地成分としてヒトインスリン(遺伝子組換え),精製カラムの充填剤としてプロテインA(遺伝子組換え)を使用している.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット添加物2mL添加物塩化ナトリウム酢酸ナトリウム水和物人血清アルブミン塩化ナトリウムリン酸水素ナトリウム水和物ジエチレントリアミン五酢酸リン酸二水素カリウム塩化カリウム注射液調製用緩衝液10mL添加物pH調整剤(水酸化ナトリウム,塩酸)*本品はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される.製造工程において,培地成分としてヒトインスリン(遺伝子組換え),精製カラムの充填剤としてプロテインA(遺伝子組換え)を使用している.−13−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット名称注射液調製用無菌バイアル放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)容量1バイアル中の成分含量内容物を含まない無菌のガラスバイアル(10mL)0.5mL塩化インジウム(111In)pH調整剤(塩酸)185MBq(検定日時)適量添加物ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット名称注射液調製用無菌バイアル放射性医薬品基準塩化イットリウム(90Y)溶液容量1バイアル中の成分含量内容物を含まない無菌のガラスバイアル(10mL)有効塩化イットリウム1mL成分(90Y)添加物pH調整剤(塩酸)1850MBq(検定日時)適量−14−有効成分ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット3.注射剤の調製法【使用上の注意:適用上の注意(1)調製時】3-1.注射液の調製準備:本品は,標識作業を開始する前に常温にもどし,全てのバイアルのゴム栓をアルコール又は適切な消毒液を含む脱脂綿等で拭く.111In減衰表(表)及び表示された検定日時における放射能から,塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)の放射能濃度(MBq/mL)を算出し,145MBqとなる溶液量を求める.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット3.注射剤の調製法【使用上の注意:適用上の注意(1)調製時】3-1.注射液の調製準備:本品は,標識作業を開始する前に常温にもどし,全てのバイアルのゴム栓をアルコール又は適切な消毒液を含む脱脂綿等で拭く.90Y減衰表(表)及び表示された検定日時における放射能から,塩化イットリウム(90Y)溶液の放射能濃度(MBq/mL)を算出し,1,500MBqとなる溶液量を求める.−15−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット経過時間残存放射能(時間)(%)-70206-69203-68201-67199-66197-65195-64193-63191-62189-61187-60185-59184-58182-57180-56178-55176-54174-53173-52171-51169-50167-49166-48164-47162-46161表111In減衰表経過時間残存放射能経過時間(時間)(%)(時間)(%)-45159-20123-44157-19122-43156-18120-42154-17119-41153-16118-40151-15117-39149-14116-38148-13114-37146-12113-36145-11112-35143-10111-34142-9110-33140-8109-32139-7107-31138-6106-30136-5105-29135-4104-28133-3103-27132-2102-26131-1101-251290100残存放射能-24128-23127-22125-21124ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット表90Y減衰表経過時間残存放射能経過時間残存放射能経過時間残存放射能(時間)(%)(時間)(%)(時間)(%)-90265-60191-30138-89262-59189-29137-88259-58187-28135-87256-57185-27134-86253-56183-26132-85251-55181-25131-84248-54179-24130-83245-53177-23128-82243-52175-22127-81240-51174-21125-80238-50172-20124-79235-49170-19123-78232-48168-18121-77230-47166-17120-76227-46164-16119-75225-45163-15118-74223-44161-14116-73220-43159-13115-72218-42157-12114-71215-41156-11113-70213-40154-10111-69211-39152-9110-68209-38151-8109-67206-37149-7108-66204-36148-6107-65202-35146-5106-64200-34144-4104-63198-33143-3103-62196-32141-2102-61193-31140-11010100−16−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットステップ1:適切な容量の注射筒を用い,ステップ2で使用する塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)量の1.2倍量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液を分取し,注射液調製用無菌バイアルのバイアル壁に静かにつたわらせながら分注する.ステップ2:遮蔽された1mL用注射筒を用い,145MBqの塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)を遮蔽された注射液調製用無菌バイアルに分注し,泡立てたり攪拌しないよう静かに混和する.ステップ3:2.5mL用注射筒を用い,イブリツモマブチウキセタン溶液1.0mLを分取し,注射液調製用無菌バイアルに分注し,泡立てたり攪拌しないよう静かに混和した後,30分間静置する.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットステップ1:適切な容量の注射筒を用い,ステップ2で使用する塩化イットリウム(90Y)溶液量の1.2倍量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液を分取し,注射液調製用無菌バイアルのバイアル壁に静かにつたわらせながら分注する.ステップ2:遮蔽された1mL用注射筒を用い,1,500MBqの塩化イットリウム(90Y)溶液を遮蔽された注射液調製用無菌バイアルに分注し,泡立てたり攪拌しないよう静かに混和する.ステップ3:2.5mL用注射筒を用い,イブリツモマブチウキセタン溶液1.3mLを分取し,注射液調製用無菌バイアルに分注し,泡立てたり攪拌しないよう静かに混和した後,5分間静置する.−17−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットステップ4:ステップ1~3で加えた注射液調製用酢酸ナトリウム溶液,塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)及びイブリツモマブチウキセタン溶液の液量の合計を10mLから引いた値を注射液調製用緩衝液の液量とする.10mL用注射筒を用い,計算された液量の注射液調製用緩衝液を分取し,注射液調製用無菌バイアルに注入し,泡立てたりしないよう静かに転倒混和する.患者に投与するまで2~8°Cにて保存する.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットステップ4:ステップ1~3で加えた注射液調製用酢酸ナトリウム溶液,塩化イットリウム(90Y)溶液及びイブリツモマブチウキセタン溶液の液量の合計を10mLから引いた値を注射液調製用緩衝液の液量とする.10mL用注射筒を用い,計算された液量の注射液調製用緩衝液を分取し,注射液調製用無菌バイアルに注入し,泡立てたりしないよう静かに転倒混和する.患者に投与するまで2~8°Cにて保存する.−18−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット3-2.標識率の算出図標識率の算出方法ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット3-2.標識率の算出−19−図標識率の算出方法ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットステップ1:本品用の薄層板(BiodexMedicalSystems社製:Tec-Control)を準備する.展開溶媒(0.9%NaCl溶液)適量を展開用バイアルに分注する.ステップ2:室温下,1mL用注射筒を用いてインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を少量分取し,0.9%NaCl溶液にて1~100倍に適宜希釈する.希釈したインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液約3μLを3枚の薄層板の原点(薄層板の下端から1cm)にスポットする.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットステップ1:本品用の薄層板(BiodexMedicalSystems社製:Tec-Control)を準備する.展開溶媒(0.9%NaCl溶液)適量を展開用バイアルに分注する.ステップ2:室温下,1mL用注射筒を用いてイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を少量分取し,0.9%NaCl溶液にて1~100倍に適宜希釈する.希釈したイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液約3μLを3枚の薄層板の原点(薄層板の下端から1cm)にスポットする.−20−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットステップ3:スポットが展開溶媒に接触しないよう注意しながら,展開用バイアルに薄層板を入れ,溶媒先端位置(薄層板の下端から5cm)まで溶媒を展開する.展開中は薄層板が展開用バイアルの内壁に接触しないよう注意する.ステップ4:展開後,薄層板を切断位置(薄層板の下端から3cm)で切断する.分離された薄層板No.1(下側)と薄層板No.2(上側)を各々測定用チューブに入れ,ガンマカウンターなど適切な放射線測定機器(適切な測定エネルギー範囲:例えば140~550keV)により1分間のカウント数を計測する.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットステップ3:スポットが展開溶媒に接触しないよう注意しながら,展開用バイアルに薄層板を入れ,溶媒先端位置(薄層板の下端から5cm)まで溶媒を展開する.展開中は薄層板が展開用バイアルの内壁に接触しないよう注意する.ステップ4:展開後,薄層板を切断位置(薄層板の下端から3cm)で切断する.分離された薄層板No.1(下側)と薄層板No.2(上側)を各々測定用チューブに入れ,ガンマカウンターなど適切な放射線測定機器(適切な測定エネルギー範囲:例えば140~1,000keV)により1分間のカウント数を計測する.−21−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットステップ5:得られたカウント数から以下の式を用いて標識率を算出し,3枚の平均値として95%以上の値が得られた場合に適合とする.標識率が95%未満の場合には再度測定を行う.再測定の結果,標識率が95%未満の場合には投与に用いない.標識率(%)=薄層板No.1のカウント数×100薄層板No.1のカウント数+薄層板No.2のカウント数ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットステップ5:得られたカウント数から以下の式を用いて標識率を算出し,3枚の平均値として95%以上の値が得られた場合に適合とする.標識率が95%未満の場合には再度測定を行う.再測定の結果,標識率が95%未満の場合には投与に用いない.標識率(%)=薄層板No.1のカウント数×100薄層板No.1のカウント数+薄層板No.2のカウント数−22−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット4.製剤の各種条件下における安定性長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.苛酷試験(光)の結果,総照度として132万lx・hr,総近紫外放射エネルギーとして214.7w・h/m2で保存した場合,SDS-PAGEの還元条件下において,高分子量バンドの強度に増加が認められ,単量体の試験において高分子量分解物のわずかな増加が認められた.以上の結果から,2~8°Cで紙箱に入れ遮光保存した場合,有効期間は3年と設定された.なお、その後に実施された長期保存試験の結果、有効期間は5年に変更されている.試験温度湿度光保存形態保存期間イブリツモマブチウキセタン溶液長期保存試験5°C-暗所加速試験25°C60%RH3mLガラスバ36ヵ月イアル(倒立)6ヵ月5°C-3mLガラスバ白色蛍光イアルランプ近紫外蛍光ランプ33万~132万lx・hr53.7~214.7w・h/m2苛酷試験5°C132万lx・hr220w・h/m2試験項目:性状(目視),確認試験(標識率,力価),pH,純度試験(単量体,SDS-PAGE),エンドトキシン,採取容量,不溶性微粒子,無菌,標識率,たん白質含量及び力価ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット4.製剤の各種条件下における安定性長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.苛酷試験(光)の結果,総照度として132万lx・hr,総近紫外放射エネルギーとして214.7w・h/m2で保存した場合,SDS-PAGEの還元条件下において,高分子量バンドの強度に増加が認められ,単量体の試験において高分子量分解物のわずかな増加が認められた.以上の結果から,2~8°Cで紙箱に入れ遮光保存した場合,有効期間は3年と設定された.なお、その後に実施された長期保存試験の結果、有効期間は5年に変更されている.試験温度湿度光保存形態保存期間イブリツモマブチウキセタン溶液長期保存試験5°C-暗所加速試験25°C60%RH3mLガラスバ36ヵ月イアル(倒立)6ヵ月苛酷試験5°C5°C-3mLガラスバ白色蛍光イアルランプ近紫外蛍光ランプ33万~132万lx・hr53.7~214.7w・h/m2-3mLガラスバイアル(アルミニウム箔でカバー)132万lx・hr220w・h/m2試験項目:性状(目視),確認試験(標識率・力価),pH,純度試験(単量体,SDS-PAGE),エンドトキシン,採取容量,不溶性微粒子,無菌,標識率,たん白質含量及び力価−23−-3mLガラスバイアル(アルミニウム箔でカバー)ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.以上の結果から,本品を2~8°Cで遮光保存した場合,有効期間は5年と設定された.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所3mLガラスバ60カ月加速試験25°C60%RHイアル(倒立)6ヵ月試験項目:性状(目視),不溶性異物,不溶性微粒子,定量法(キャピラリー電気泳動法)長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.以上の結果から,本品を2~8°Cで遮光保存した場合,有効期間は4年と設定された.なお、その後に実施された長期保存試験の結果、有効期間は5年に変更されている.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所10mLガラスバ48カ月加速試験25°C60%RHイアル(倒立)6ヵ月試験項目:性状(目視),DTPA:液体クロマトグラフィー),pH,不溶性異物,不溶性微粒子,定量法(HSA:紫外可視吸光度測定法,DTPA:光度滴定法)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.以上の結果から,本品を2~8°Cで遮光保存した場合,有効期間は5年と設定された.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所3mLガラスバ60カ月加速試験25°C60%RHイアル(倒立)6ヵ月試験項目:性状(目視),不溶性異物,不溶性微粒子,定量法(キャピラリー電気泳動法)長期保存試験及び加速試験の結果,いずれの測定項目においても経時変化は認められなかった.以上の結果から,本品を2~8°Cで遮光保存した場合,有効期間は4年と設定された.なお、その後に実施された長期保存試験の結果、有効期間は5年に変更されている.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験5°C-暗所10mLガラスバ48カ月加速試験25°C60%RHイアル(倒立)6ヵ月試験項目:性状(目視),DTPA:液体クロマトグラフィー),pH,不溶性異物,不溶性微粒子,定量法(HSA:紫外可視吸光度測定法,DTPA:光度滴定法)注射液調製用酢酸ナトリウム溶液注射液調製用緩衝液注射液調製用酢酸ナトリウム溶液注射液調製用緩衝液−24−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)は放射性医薬品であり,半減期が短いことから,検定日時(製造日から7日後)から1日後までについて,3ロットの安定性試験が実施されている.本品を正立及び倒立状態で室温保存した場合,検定日時から1日後ではいずれも安定であった.以上の結果から,本品の有効期間は検定日時より1日とされている.温度室温室温保存形態10mLガラスバイアル+遮光容器(正立状態)10mLガラスバイアル+遮光容器(倒立状態)保存期間検定日時より1日検定日時より1日5.溶解後の安定性試験項目:性状(目視)及び定量法(ガンマ線測定法)調製後のインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を2~8°Cで保存し,標識率及びCD20結合活性等を測定した結果,少なくとも12時間は安定であった.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット5.溶解後の安定性長期保存試験(5ロット)及び加速試験(3ロット)の結果,2mLバイアルに0.5mL及び2mL充填した製剤は,製造日より7日間安定であった.以上の結果から,本品(2mLバイアルに1mL充填)も同様に安定であると考えられ,有効期間は製造日より7日と設定されている.試験温度湿度光保存形態保存期間長期保存試験25°C60%RH暗所2mLバイアル(倒立)製造日より7日加速試験40°C75%RH試験項目:性状(目視),確認試験,放射化学的異物,エンドトキシン,無菌及び定量法等調製後のイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を2~8°Cで保存し,標識率及びCD20結合活性等を測定した結果,少なくとも8時間は安定であった.調製後注射液塩化イットリウム(90Y)溶液調製後注射液−25−6.他剤との配合変化(物理化学的変化)7.電解質の濃度8.混入する可能性のある夾雑物該当資料なし【添付文書使用上の注意:適用上の注意(2)】2)他剤との混注はしないこと.該当資料なしイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の目的物質由来不純物としては,イブリツモマブ(遺伝子組換え)の目的物質由来不純物及び未反応のMX-DTPAが考えられる.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の活性に影響を与えることが予想される目的物質由来不純物として,主に製造工程又は保存中に生じる重合体及びペプチド断片が考えられる.重合体に由来するピークはいずれのロットにおいても1%以下であった.残存MX-DTPAについては,一定量以下であることを確認している.標識調製過程における夾雑物等の混入に対する対応として静注フィルター(蛋白低吸着性)を介して静注する.該当資料なし標識率,力価9.生物学的試験法10.製剤中の有効成分の確認試験法ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットイブリツモマブチウキセタン溶液ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット6.他剤との配合変化(物理化学的変化)7.電解質の濃度8.混入する可能性のある夾雑物該当資料なし【添付文書使用上の注意:適用上の注意(2)】2)他剤との混注はしないこと.該当資料なしイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の目的物質由来不純物としては,イブリツモマブ(遺伝子組換え)の目的物質由来不純物及び未反応のMX-DTPAが考えられる.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の活性に影響を与えることが予想される目的物質由来不純物として,主に製造工程又は保存中に生じる重合体及びペプチド断片が考えられる.重合体に由来するピークはいずれのロットにおいても1%以下であった.残存MX-DTPAについては,一定量以下であることを確認している.標識調製過程における夾雑物等の混入に対する対応として静注フィルター(蛋白低吸着性)を介して静注する.該当資料なし標識率,力価9.生物学的試験法10.製剤中の有効成分の確認試験法イブリツモマブチウキセタン溶液−26−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)ガンマ線測定法及び薄層クロマトグラフィーたん白質含量及び力価塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)ガンマ線測定法該当資料なし3mLガラスバイアル及びゴム栓塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)10mLガラスバイアル及びゴム栓放射線遮蔽用鉛容器ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット11.製剤中の有効成分の定量法イブリツモマブチウキセタン溶液12.力価13.容器の材質イブリツモマブチウキセタン溶液11.製剤中の有効成分の定量法12.力価13.容器の材質液体シンチレーション計数器及び薄層クロマトグラフィーたん白質含量及び力価電離箱による定量法該当資料なし3mLガラスバイアル及びゴム栓2mLガラスバイアル及びゴム栓放射線遮蔽用鉛容器塩化イットリウム(90Y)溶液イブリツモマブチウキセタン溶液塩化イットリウム(90Y)溶液イブリツモマブチウキセタン溶液塩化イットリウム(90Y)溶液−27−1.効能又は効果2.用法及び用量V.治療に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位の確認用法・用量本セットの注射液調製用無菌バイアルに適量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液と塩化インジウム(111In)溶液(イブリツモマブチウキセタン用)145MBqを入れ,これにイブリツモマブチウキセタン溶液1.0mLを加えて混和し,適量の注射液調製用緩衝液を加えてインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液とする.(「適用上の注意」の項参照)通常,成人には,リツキシマブ(遺伝子組換え)を点滴静注後,速やかに,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)として130MBqを,静脈内に10分間かけて投与する.1.効能又は効果2.用法及び用量ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットCD20陽性の再発又は難治性の下記疾患低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫,マントル細胞リンパ腫用法・用量本セットの注射液調製用無菌バイアルに適量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液と塩化イットリウム(90Y)溶液1500MBqを入れ,これにイブリツモマブチウキセタン溶液1.3mLを加えて混和し,適量の注射液調製用緩衝液を加えてイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液とする.(「適用上の注意」の項参照)通常,成人には,リツキシマブ(遺伝子組換え)を点滴静注後,速やかに,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)として14.8MBq/kg(最大1184MBq)を10分間かけて静脈内投与する.また,患者の状態に応じて11.1MBq/kgに減量する.なお,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与に先立ち,イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位の確認を行い,異常な生体内分布の有無を確認すること.−28−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通3.臨床成績3-1.臨床効果3-1-1.有効性国内臨床試験成績CD20陽性の再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者を対象とした国内第I相及び第II相臨床試験における有効性及び安全性(血液毒性)は以下のとおりであった.対象は,投与前血小板数100,000/mm3以上及び好中球数1,200/mm3以上の患者とされた.以下の情報は,リツキシマブ(遺伝子組換え),インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与後のものである.有効性評価対象例(50例)のうち,43例はリツキシマブ(遺伝子組換え)又はリツキシマブ(遺伝子組換え)と化学療法剤の併用療法による治療歴を有していた.奏効率(部分寛解以上)は80.0%(40例/50例),完全寛解率(不確定完全寛解以上)は64.0%(32例/50例)であった.有効性評価対象例のうち3例がマントル細胞リンパ腫であり,奏効例は1例(部分寛解)であった.適格症例完全寛解部分寛解50例32例8例奏効率(90%信頼区間)80.0%(68.4-88.7%)完全寛解率(90%信頼区間)64.0%(51.4-75.3%)3-1-2.安全性*Internationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphom(aIWRC)による奏効率(PR以上の症例の割合)及び完全寛解率(CRの症例の割合)白血球数好中球数血小板数ヘモグロビン量(×103/mm3)(×103/mm3)(×103/mm3)(g/dL)患者数50505050最低値1.350.6037投与前値から中央値[0.30-4.50][0.01-3.75][7-185]最低値までの[範囲]49.0日54.0日42.0日期間[36-132日][23-174日][32-60日][1-115日]最低値から回中央値23.5日8.0日13.5日18.0日復までの期間[範囲][4-122日][2-49日][2-42日][2-112日]10.3[5.6-14.0]62.0日発現率持続期間発現率持続期間グレード3以上の血液毒性例(%)38(76.0%)37(74.0%)32(64.0%)12(24.0%)中央値17.5日15.0日28.0日8.5日[範囲][4-105日][4-50日][12-62日][4-42日]グレード4の血液毒性例(%)15(30.0%)20(40.0%)2(4.0%)2(4.0%)中央値10.0日13.5日4.5日16.0日[範囲][3-32日][4-50日][4-5日][8-24日]<最低値からの回復までの期間>白血球数及びヘモグロビン量はグレード2以上の最低値から,グレード1以下(≧3×103/mm3,≧10.0g/dL)まで,好中球数及び血小板数はグレード3以上の最低値から,グレード2以下(≧1×103/mm3,≧50×103/mm3)まで回復した期間(日数)−29−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通3-1-3.ヒト抗マウス抗体の生成3-2.臨床薬理試験:忍容性試験<持続期間>グレード3以上(又はグレード4)を示した最初の測定日の直前の測定日から,最低値を示した後グレード2以下(又はグレード3以下)に回復した最初の測定日までの期間(日数),ただし,観察期間内に回復が見られなかった症例は最後の測定日までの期間(日数)グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による1)Watanabe,T.etal:CancerSci96:903(2005)2)Tobinai,K.etal:CancerSci100:158(2009)(1)日本人における成績国内第I相及び第II相試験において55例中,ヒト抗マウス抗体は2例で投与後に検出された.(2)外国人における成績(参考)米国臨床試験において211例中,ヒト抗マウス抗体は3例で投与後に検出された.<参考>米国臨床第I相試験再発又は難治性の低悪性度又は中悪性度非ホジキンリンパ腫患者14例を対象とし,1サイクル目にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)740MBq(3例),1110MBq(3例),1480MBq(4例),1850MBq(4例)を,2サイクル目は3例にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)1480MBqを投与した.因果関係のある毒性は主に血液毒性であったが,可逆性であり安全性プロフィールは許容範囲内であった.最大耐量は1850MBqと判断された.3)Knox,S.J.etal:ClinCancerRes2:457(1996)国内第I相臨床試験再発又は難治性のindolentB細胞性非ホジキンリンパ腫患者10例に,段階的増量法にて,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)11.1MBq/kg(0.3mCi/kg)又は14.8MBq/kg(0.4mCi/kg)を単回静脈内投与した.臨界毒性の発現例数が2/6以下であった用量のうち高い用量を第II相試験における推奨用量とすることとした.11.1MBq/kg群4例中4例,14.8MBq/kg群6例中4例にグレード3以上の有害事象が認められた.主な有害事象は血液毒性であったが,ほとんどがコントロール可能であった.また,10例中7例で抗腫瘍効果を認め(奏効率70.0%),用量群別にみると11.1MBq/kg群で4例中3例,14.8MBq/kg群で6例中4例がPR以上であった.臨界毒性は,11.1MBq/kg群で認められず,14.8MBq/kg群の6例中2例に認められた.推奨用量は14.8MBq/kgであると考えられた.3-3.探索的試験:用量反応探索試験1)Watanabe,T.etal:CancerSci96:903(2005)−30−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通3-4.検証的試験3-4-1.無作為化並行用量反応試験3-4-2.比較試験無作為化並行用量反応試験は実施していない.国内では実施していない.<参考>海外第III相無作為化比較試験再発又は難治性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫143例を対象にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)とリツキシマブ(遺伝子組換え)の有効性及び安全性を比較した.[結果]有効性:主要評価項目であった奏効率及び完全寛解率に有意差が得られたものの,病勢進行までの期間(中央値)に有意な差は認められなかった.試験群イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン群リツキシマブ群P値奏効率*79.5%55.7%P=0.002完全寛解率*30.1%15.7%P=0.040病勢進行までの期間(中央値)**10.6ヵ月10.1ヵ月P=0.5403-4-3.安全性試験3-4-4.患者・病態別試験*Internationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphom(aIWRC)による奏効率(PR以上の症例の割合)及び完全寛解率(CRの症例の割合)**フォローアップ調査による結果9)審査報告書安全性:イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与群(Y群)の血液毒性は,リツキシマブ投与群(R群)に比べて発現率及び毒性グレードは高く,遅延性であった.血液毒性以外の有害事象の発現率は,Y群で消化器系障害(Y群対R群:57.5%対34.3%)及び呼吸器系障害(50.7%対30.0%)について高かった.主な消化器系障害及び呼吸器系障害の有害事象は,悪心(42.5%対18.6%),嘔吐(19.2%対7.1%),咳嗽増加及び呼吸困難(それぞれ15.1%対7.1%),感染(13.7%対4.3%),食欲不振(11.0%対2.9%)などであった.しかしながら,両群ともに多くの有害事象はグレード2以下であり,グレード3以上の発現率に有意な差はなかった.4)Witzig,T.E.etal:Blood94:631a(1999)5)Witzig,T.E.etal:JClinOncol20:2453(2002)該当資料なし該当資料なし<参考>国内臨床試験における部分集団解析の結果国内第II相試験において,リツキシマブ(遺伝子組換え)併用化学療法の治療歴のある患者(23例)における有効性は,奏効率:83%,完全寛解率:70%,R-CHOP*治療歴のある患者(18例における有効性は,奏効率:94%,完全寛解率:78%)であった.前治療レジメン数は1レジメンのみの患者群(13例)における−31−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通有効性は,奏効率:92%,完全寛解率:85%,2~3レジメンの患者群(14例)における奏効率:86%,完全寛解率:71%,4レジメン以上の患者群(13例)における有効性は,奏効率:69%,完全寛解率:46%であった.病理組織型別の有効性:ろ胞性リンパ腫患者(33例)における有効性は,奏効率:85%,完全寛解率:70%であった.その他の病理組織型では,小リンパ球性リンパ腫で1例中1例(CR),ろ胞性リンパ腫からびまん性大細胞型リンパ腫への転換型で1例中1例(CR),マントル細胞リンパ腫(MCL)で2例中1例に奏効(PR)が認められた.*R-CHOP:リツキシマブ+シクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン+プレドニゾロン病理組織別の腫瘍縮小効果(国内第II相試験)病理組織型*SmalllymphocyticlymphomaExtranodalmarginalzone(MALT)FollicularlymphomaMantlecelllymphoma不明その他*N奏効率完全寛解率[90%信頼区間][90%信頼区間]1100.0%100.0%[5.0-100.0][5.0-100.0]250.0%50.0%[2.5-97.5][2.5-97.5]3384.8%69.7%[70.7-93.8][54.0-82.5]250.0%0.0%[2.5-97.5][0.0-77.6]1100.0%100.0%[5.0-100.0][5.0-100.0]1100.0%100.0%[5.0-100.0][5.0-100.0]CRCRuPRN(%)N(%)N(%)1(100.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)1(50.0%)0(0.0%)22(66.7%)1(3.0%)5(15.2%)0(0.0%)0(0.0%)1(50.0%)1(100.0%)0(0.0%)0(0.0%)1(100.0%)0(0.0%)0(0.0%)IWRC:非ホジキンリンパ腫の国際ワークショップ判定基準,CR:完全寛解,CRu:不確定完全寛解,PR:部分寛解,奏効率:CR,CRu,及びPRの割合,完全寛解率:CR及びCRuの割合*WHO分類(中央判定)*Diffuselargecleavedcelllymphomaへの転換型1例を含む2)Tobinai,K.etal:CancerSci100:158(2009)9)審査報告書3-5.治療的使用3-5-1.使用成績調査・特別調査・市販後臨床試験該当資料なし−32−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット3-5-2.承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要承認条件国内での治験症例が極めて限られていることから,製造販売後,一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は,全症例を対象に使用成績調査を実施することにより,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)使用患者の背景情報を把握するとともに,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の適正使用に必要な措置を講じること.使用成績調査は症例数が満たされたことから、症例登録は終了しています.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット3-5-2.承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要承認条件国内での治験症例が極めて限られていることから,製造販売後,一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は,全症例を対象に使用成績調査を実施することにより,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)使用患者の背景情報を把握するとともに,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の適正使用に必要な措置を講じること.使用成績調査は症例数が満たされたことから、症例登録は終了しています.−33−VI.薬効薬理に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群2.薬理作用2-1.作用部位・作用機序抗CD20抗体:リツキシマブ(遺伝子組換え)ガンマ線を放出する放射性同位元素:ジエチレントリアミン五酢酸インジウム(111In)イブリツモマブはB細胞上のCD20抗原に対して強い抗原特異的結合能を示す.キレート剤であるチウキセタン(111Inと強力に結合)は,露出したリジンアミノ基及び抗体内のアルギニンと共有結合する.ガンマ線放出核種の111Inで抗体を標識することにより,抗体の生体内分布をガンマカメライメージングにより確認できる.6)Chinn,P.C.etal:IntJOncol15:1017(1999)7)Spies,S.M.:SeminNuclMed34:10(2004)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群2.薬理作用2-1.作用部位・作用機序抗CD20抗体:リツキシマブ(遺伝子組換え)ベータ線を放出する放射性同位元素:塩化ストロンチウム(89Sr)イブリツモマブはB細胞上のCD20抗原に対して強い抗原特異的結合能を示す.キレート剤であるチウキセタン(90Yと強力に結合)は,露出したリジンアミノ基及び抗体内のアルギニンと共有結合する.イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,リツキシマブ(遺伝子組換え)と同様にCD20抗原に結合し,90Yからのベータ線放出により,細胞傷害を誘発する.6)Chinn,P.C.etal:IntJOncol15:1017(1999)8)Chakrabarti,M.C.etal:JNuclMed37:1384(2000)−34−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通2-2.薬効を裏付ける試験成績2-2-1.イブリツモマブの結合特性1CD20陽性細胞株を用いた結合特性試験-競合結合試験(invitro)[方法]イブリツモマブと既存の抗CD20モノクローナル抗体(B1及びLeu16抗体)の免疫反応性を,CD20陽性SB細胞に対する125I-標識B1抗体との競合結合試験により比較した.10ngの125I-標識B1抗体を含むフィルタープレートに2ng~2μgの抗体(ハイブリドーマ由来イブリツモマブ,非標識B1抗体又はLeu16抗体)とSB細胞の細胞懸濁液を添加しインキュベートした.細胞に結合した放射活性を測定することにより125I-標識B1抗体のSB細胞への結合に対する各抗体の結合阻害作用を検討した.[結果]いずれの非標識抗体も125I-標識B1抗体との競合を示した.B1及びLeu16抗体はほぼ同様の結合曲線を示し,50%阻害濃度は約400ng/wellであった.一方,イブリツモマブはB1及びLeu16抗体よりも約4倍強い結合能を示し,50%阻害濃度は約100ng/wellであった.[結論]イブリツモマブはCD20抗原に結合し,その結合親和性はB1抗体及びLeu16抗体よりも高いことが明らかとなった.2CD20陽性細胞株を用いた結合特性試験-フローサイトメトリー解析(invitro)[方法]CD20陽性SB細胞に対するイブリツモマブの結合をフローサイトメトリー解析により検討した.蛍光色素(FITC)で標識したハイブリドーマ由来イブリツモマブをSB細胞懸濁液に添加し,インキュベートした.フローサイトメーターを用いFITC標識イブリツモマブのSB細胞への結合を解析し,陽性対照としてFITC標識B1抗体についても同様の解析を行った.[結果]イブリツモマブはCD20陽性SB細胞と結合し,その結合量はB1抗体よりも高いことが示された.3イブリツモマブのCD20陽性SB細胞に対する解離定数(invitro)[方法]イブリツモマブのCD20陽性SB細胞に対する見かけの解離定数をScatchard解析により求めた.35ng~5μgの125I-標識ハイブリドーマ由来イブリツモマブをSB細胞とインキュベートした.細胞に結合した放射活性の値から抗体結合量を算出し,Scatchardプロットにより結合性について解析した.[結果]イブリツモマブはCD20陽性SB細胞に対して結合親和性を有し,その見かけの解離定数は3.5nMであった.4CD20陽性細胞株を用いた結合特性試験-放射免疫沈降法(invitro)−35−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通[方法]125I標識したSB細胞を100μgのハイブリドーマ由来イブリツモマブ又はB1抗体とインキュベートした後,非イオン性界面活性剤を用いて細胞を溶解した.この細胞溶解液にProteinAセファロースビーズを添加してイブリツモマブ又はB1抗体と結合したたん白質を沈殿させ,電気泳動による分析を行った.[結果]イブリツモマブ及びB1抗体のいずれの場合も,免疫沈降物として分子量約33kDa及び35kDaのたん白質が検出された.[結論]イブリツモマブがCD20抗原と特異的に結合することが裏付けられた.5ハイブリドーマ由来とCHO由来イブリツモマブのCD20陽性細胞株に対する結合親和性(invitro)[方法]ハイブリドーマ由来とCHO細胞由来イブリツモマブのCD20陽性SB細胞に対する結合親和性の同等性を競合結合試験により検討した.SB細胞懸濁液に2ng~17μgの抗体(ハイブリドーマ由来イブリツモマブ,CHO由来イブリツモマブ又は陰性対照抗体S004)及びトレーサーとしてルテニウム標識CHO由来イブリツモマブ(0.08μg/mL)を添加しインキュベートした後,相対的エレクトロケミルミネッセンスとして示される抗体結合量を測定した.[結果]ハイブリドーマ由来とCHO由来イブリツモマブのCD20陽性SB細胞に対する結合親和性はほぼ同等であった.[結論]ハイブリドーマ由来及びCHO細胞由来のいずれのイブリツマモブもCD20抗原に対して同様の親和性を有し,その免疫反応性は同等であることが示された.6CHO由来イブリツモマブのCD20陽性細胞株に対する結合特性(invitro)[方法]濃度を変えたCHO由来イブリツモマブと一定量のCD20陽性SB細胞又はCD20陰性HSB細胞をインキュベートし,さらにFITC標識ヤギ抗マウスIgG抗体とインキュベートして,フローサイトメトリーによる解析を行った.[結果]CHO由来イブリツモマブはCD20陽性SB細胞と結合し,CD20陰性HSB細胞とは全く結合しなかった.[結論]イブリツモマブはCD20陽性細胞株に結合親和性を有し,CD20陰性細胞株とは結合しないことが確認された.7イブリツモマブのヒト末梢血リンパ球に対する結合特異性(invitro)[方法]ヒト末梢血リンパ球にFITCで標識したハイブリドーマ由来イブリツモマブとB1抗体及びLeu16抗体を添加して,各標識抗体による染色性をフローサイトメトリーにより解析した.[結果]イブリツモマブはB細胞に特異的に結合し,単球,T細胞,マクロファー−36−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通2-2-2.イブリツモマブチウキセタン及びその放射性標識体の結合特性ジとは結合しなかった.また,イブリツモマブは末梢血リンパ球の約14%と反応したのに対して,Leu16抗体は約12%,B1抗体は約11%のリンパ球と反応した.抗CD19抗体(B細胞マーカー)の反応性は11%から14%であった.[結論]イブリツモマブはヒト末梢血リンパ球のうちB細胞に特異的に結合し,他のタイプのリンパ球とは反応しないことが示された.8イブリツモマブの異種動物リンパ球との交差反応性(invitro)[方法]イブリツモマブのイヌ,ラット及びマウスB細胞に対する交差反応性をフローサイトメトリーにより解析検討した.[結果]イブリツモマブはイヌB細胞に対する交差反応性は認められなかった.また,ラット及びマウスB細胞のいずれとも特異的な結合を示さなかった.[結論]イブリツモマブはイヌ,ラット,マウスのB細胞とは結合しなかった.1ハイブリドーマ由来イブリツモマブのCD20陽性細胞株に対する結合特性試験(invitro)[方法]ハイブリドーマ由来イブリツモマブを用いて,イブリツモマブと過剰量のMX-DTPAを反応させイブリツモマブチウキセタンを調製した.イブリツモマブチウキセタンと非修飾のイブリツモマブ又はB1抗体の免疫反応性をCD20陽性SB細胞に対する125I-標識B1抗体との競合結合試験により比較した.10ngの放射性標識B1抗体と非標識B1抗体,イブリツモマブ又はイブリツモマブチウキセタンとの混合物をCD20陽性SB細胞に添加しインキュベートした後,細胞に結合した放射活性を測定した.[結果]イブリツモマブチウキセタンではイブリツモマブと比較して軽度の結合性の低下が認められたが,B1抗体とは同程度であった.[結論]イブリツモマブはMX-DTPAの導入によりCD20結合能が僅かに低下したが,イブリツモマブチウキセタンはCD20抗原に対してなお高い親和性を有することが確認された.2CHO由来イブリツモマブチウキセタンのCD20陽性細胞株に対する結合特性試験(invitro)[方法]CHO由来イブリツモマブにおけるMX-DTPA導入の免疫反応性に対する影響を確認するため,CHO由来イブリツモマブ及びイブリツモマブチウキセタンのCD20陽性SB細胞に対する結合性を競合結合試験により比較した.SB細胞懸濁液に2ng~17μgの抗体(イブリツモマブ又はイブリツモマブチウキセタン)及びトレーサーとしてルテニウム標識CHO由来イブリツモマブ(0.08μg/ml)を添加しインキュベートした後,相対的エレクトロケミルミネッセンスとして示される抗体結合量を測定した.イブリ−37−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通ツモマブチウキセタン調製の際,イブリツモマブとMX-DTPAの反応時間は8,17および24時間とし,反応時間の影響もあわせて検討した.[結果]いずれの反応時間で調製したイブリツモマブチウキセタンも同様の結合曲線を示した.イブリツモマブチウキセタンの50%結合阻害濃度はイブリツモマブに比べて2~3倍高く,MX-DTPAの導入によりCD20結合能の軽度の低下が認められた.[結論]イブリツモマブはMX-DTPAの導入によりCD20結合能が軽度低下するが,その反応時間による影響はない.3イブリツモマブチウキセタンのCD20陽性WIL2-S細胞に対する解離定数(invitro)[方法]CHO由来イブリツモマブ及びイブリツモマブチウキセタンとCD20陽性WIL2-S細胞をインキュベートして,遠心分離により抗原抗体複合体を分離した後,未結合の抗体濃度を測定した.結合抗体濃度と未結合抗体濃度の比を結合濃度に対してプロットして直線回帰により得られた傾きから見かけの解離定数を求めた.[結果]WIL2-S細胞に対するイブリツモマブの解離定数は4.7±1.1nM,イブリツモマブチウキセタンの解離定数は17±2nMであった.[結論]MX-DTPAを導入することによりイブリツモマブの免疫反応性は低下するが,その程度は軽度であり(解離定数が約4倍上昇),イブリツモマブチウキセタンがCD20抗原に対して強い結合能を有することが確認された.4放射性標識イブリツモマブチウキセタンのCD20抗原に対する結合特性(invitro)[方法]90Y及び111Inにより放射性標識したイブリツモマブチウキセタンの結合特性をCD20陽性SB細胞及びCD20陰性HSB細胞を用いて検討した.放射性標識抗体とSB細胞又はHSB細胞懸濁液をインキュベートして,遠心分離により調製した細胞ペレットの放射活性を測定した.[結果]イットリウム(90Y)及びインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタンはいずれもCD20陽性細胞と結合率は80%以上であった.一方,CD20陰性細胞との結合率は4%以下であった.[結論]放射性標識後もイブリツモマブチウキセタンのCD20抗原への特異的結合能が保持されていることが示された.5イブリツモマブチウキセタンのヒト正常組織に対する免疫反応性(invitro)[方法]代表的な正常ヒト組織切片を用いて,ハイブリドーマ由来イブリツモマブ及びイブリツモマブチウキセタン(ハイブリドーマ及びCHO由来)の組織反応性を免疫組織化学的に検討した.−38−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通2-2-3.イブリツモマブのアポトーシス誘発作用(invitro)[結果]イブリツモマブ及びイブリツモマブチウキセタンはいずれも造血系を含むリンパ球起源の細胞系にのみ免疫反応が認められ,評価した他の組織とは反応しなかった.[結論]イブリツモマブチウキセタンが高い組織特異性を有することが裏付けられた.[方法]CD20陽性SKW6.4細胞又はDHL-4細胞に対するイブリツモマブのアポトーシス誘発作用をCaspase-3活性及びTUNELアッセイにより評価した.SKW6.4細胞又はDHL-4細胞と10μg/mLの抗体(CHO由来イブリツモマブ,リツキシマブ又は陰性対照抗体)をインキュベートした後,それぞれの抗体を認識する二次抗体を添加してCD20抗原に結合した抗体を架橋して培養した.Caspase-3による評価の場合,phycoerythrin標識抗caspase-3抗体で細胞を染色し,フローサイトメーターで陽性染色細胞の割合を解析した.TUNELアッセイの場合はTUNELassaykitを用いて細胞を染色し,フローサイトメーターでアポトーシス細胞を検出した.[結果]イブリツモマブ及びリツキシマブは単量体では作用を示さなかったが,それぞれ抗体を架橋した条件では,caspase-3活性及びTUNEL陽性細胞の割合が増加し,B細胞にアポトーシスを誘発することが示された.[結論]イブリツモマブがB細胞に対してアポトーシスを誘導することが明らかとなった.このアポトーシス誘導はCD20抗原に結合したイブリツモマブ同士をさらに抗マウス抗体で架橋した場合にのみ観察された.[方法]ヒトB細胞性リンパ腫移植ヌードマウス(Ramos腫瘍移植モデル)を用いてイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン及びリツキシマブの単独投与及び併用投与による抗腫瘍効果について検討した.イットリウム(90Y)ハイブリドーマ由来イブリツモマブチウキセタン(3.7MBq,100μCi)は腫瘍移植後10日目に,リツキシマブ(200μg)は移植後10日目と17日目の計2回,それぞれ尾静脈より静脈内投与した.併用投与群ではそれぞれ単剤投与群と同じスケジュールで併用して投与した.[結果]イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン投与群およびリツキシマブ投与群でコントロール群(生理食塩液投与群)に比較して腫瘍増殖の阻害が認められた.併用群においても抗腫瘍効果が認められたが,その作用は単独投与群と同程度であった.[結論]イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン単独又はイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタンとリツキシマブの併用投与は移植したB細胞性腫瘍の増殖を抑制した.2-2-4.B細胞性リンパ腫移植マウスにおけるイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタンの抗腫瘍効果(マウス)−39−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通2-2-5.B細胞性リンパ腫移植マウスにおけるインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタンの腫瘍への集積(マウス)[方法]インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタンの生体内分布をヒトB細胞性リンパ腫移植ヌードマウス(Ramos腫瘍移植モデル,Daudi腫瘍移植モデル)で検討した.Ramos腫瘍移植モデル:インジウム(111In)ハイブリドーマ由来イブリツモマブチウキセタン(0.9MBq,24μCi)を静脈内投与し,投与直後,24,48及び72時間後に剖検とオートラジオグラフィを実施した.Daudi腫瘍移植モデル:インジウム(111In)CHO由来イブリツモマブチウキセタン(0.6MBq,15μCi)を静脈内投与し,4,24及び48時間後に剖検し,組織中放射能濃度を測定した.[結果]Ramos腫瘍移植モデル:観察期間を通して腫瘍中の放射能濃度は1%ID/gから13%ID/gへと増加した.対照的に血液中放射能濃度やそのほか全ての組織中の放射能濃度は時間とともに減少した.Daudi腫瘍移植モデル:腫瘍中の放射能濃度の経時的な上昇が認められた.血液中放射能濃度は観察期間を通じて減少した.[結論]インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタンはB細胞性腫瘍に選択的に集積し,他の組織への集積は認められないことが明らかとなった.[方法]カニクイザルにイットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン1.5mg/kg,リツキシマブ30mg/kgを週1回,合計2回(試験1日目及び8日目)静脈内投与した.[結果]イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン単独投与群では,試験2日目及び9日目において末梢血中のB細胞数の減少が認められた.イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタンとリツキシマブの併用群では,試験2日目より始まる持続性の末梢血B細胞数減少を引き起こした.一方,T細胞系に対する作用は認められなかった.[結論]イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタンの作用がinvivoにおいてもB細胞特異的であることが裏付けられた.2-2-6.リツキシマブ前投与後イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン(CHO由来)のB細胞への作用(サル)−40−1.血中濃度の推移・測定法1-1.治療上有効な血中濃度1-2.最高血中濃度到達時間1-3.通常用量での血中濃度該当資料なし該当資料なし非ホジキンリンパ腫患者に,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液129.5MBq~185MBqを投与した場合の111Inの放射能の薬物動態パラメーター,並びに111Inの放射能の血中濃度推移から推定したイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与したときの90Yの放射能の薬物動態パラメーターを以下に示す.VII.薬物動態に関する項目放射性核種111In90Y90Y90Y投与量129.5-185MBq11.1MBq/kg14.8MBq/kg全患者パラメーターN実効AUC[h]9実効t1/2[h]実効AUC[h]4実効t1/2[h]実効AUC[h]5実効t1/2[h]実効AUC[h]9実効t1/2[h]平均±SD中央値39.3±5.240.038.6±4.438.438.0±4.239.434.7±2.134.838.2±6.036.339.3±4.337.938.1±5.038.837.2±4.137.11-4.中毒症状を発現する血中濃度2.薬物速度論的パラメータ2-1.吸収速度定数2-2.バイオアベイラビリティ2-3.消失速度定数2-4.クリアランス2-5.分布容積2-6.血漿蛋白結合率3.吸収4.分布4-1.血液−脳関門通過性該当資料なし該当しない該当しない該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当しない該当資料なし実効AUC及び実効t1/2:生物学的半減期と物理学的半減期の両方で消失する血中放射能濃度のAUC及びt1/2−41−1)Watanabe,T.etal:CancerSci96:903(2005)4-2.胎児への移行性4-3.乳汁中への移行性4-4.髄液への移行性4-5.その他の組織への移行性該当資料なし<参考>イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を用いた動物での生殖・催奇形性試験は実施されていないが,ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている.該当資料なし<参考>ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている.該当資料なし線量分布再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫(CD20抗原陽性)患者10例に,1日目にリツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を静注後速やかに111Inイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)129.5~185MBq/個体を単回静脈内投与し,8日目に再びリツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を静注後速やかにイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)11.1MBq/kg又は14.8MBq/kgを単回静脈内投与し,線量評価を行った.線量評価は,米国核医学会のMIRD委員会(MedicalInternalRadiationDosecomittee)が推奨するMIRD法に従って評価した.イットリウム(90Y)又はインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与時の吸収線量を単位投与放射能量あたりで表した値は以下のとおりであった.mGy/MBq臓器・組織イットリウム(90Y)イブリツモマブインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)チウキセタン(遺伝子組換え)N中央値範囲N中央値範囲副腎90.50.3-0.790.230.2-0.3脳90.50.3-0.790.100.1-0.2胸部90.50.3-0.790.110.1-0.2胆嚢壁90.50.3-0.790.270.2-0.4下部大腸92.01.4-3.690.340.2-0.4小腸91.71.1-3.290.290.2-0.4胃90.50.3-0.790.190.1-0.3上部小腸92.01.2-3.690.340.2-0.5心臓壁91.81.0-3.690.310.2-0.6腎臓92.31.4-4.390.340.2-0.5肝臓93.32.7-6.490.500.4-0.9肺92.81.8-4.690.300.2-0.5筋肉90.50.3-0.790.140.1-0.2卵巣50.60.5-0.750.260.2-0.3膵臓90.50.3-0.790.230.2-0.3赤色骨髄91.91.7-3.290.240.2-0.4骨表面91.41.2-2.190.270.2-0.4皮膚90.50.3-0.790.080.1-0.1脾臓92.31.0-5.390.350.1-0.6精巣43.62.8-5.140.300.2-0.4胸腺90.50.3-0.790.160.1-0.2甲状腺90.50.3-0.790.120.1-0.2膀胱壁90.70.5-0.990.190.1-0.2子宮50.60.5-0.750.220.2-0.3全身90.80.5-1.190.160.1-0.2−42−5.代謝5-1.代謝部位及び代謝経路5-2.代謝に関与する酵素(CYP450等)の分子種5-3.初回通過効果の有無及びその割合5-4.代謝物の活性の有無及びその比率5-5.活性代謝物の速度論的パラメータ6.排泄6-1.排泄部位6-2.排泄率組織中放射能濃度線量分布を参照.腫瘍中放射能濃度該当資料なし<参考>マウスインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン:DaudiB細胞腫瘍を移植した担がんマウスにインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン1μgを単回静脈内投与し,腫瘍中放射能濃度を測定した.腫瘍細胞中の放射能濃度は,投与4時間後には2.3%用量/gと他の組織と比較して低値であったが,経時的に上昇し,投与48時間後の腫瘍組織には,他の組織と比較して高い放射能(7%用量/g)が認められた.以上より,CD20陽性のDaudiB細胞腫瘍へのインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタンの選択的な集積が確認された.該当資料なし<参考:推定代謝経路>インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタンはマウス型標識抗体であるため,異種蛋白として認識され,網内系の細胞によって分解される経路が主な代謝経路と推定される.9)審査報告書該当しない該当しない該当しない該当しない該当資料なし再発又は難治性のindolentB細胞性非ホジキンリンパ腫(CD20抗原陽性)患者10例に,1日目にリツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を静注後速やかにインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)129.5~185MBq/個体を単回静脈内投与し,8日目に再びリツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を静注後速やかにイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)11.1MBq/kg又は14.8MBq/kgを単回静脈内投与した.インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後7日間にわたり蓄尿し,インジウム(111In)放射能及びイットリウム(90Y)放射能を測定して尿中排泄データを得た.平均総実効及び生物学的尿中排泄率は以下のとおりであった.−43−平均総実効排泄率(投与量に対する割合)111In90Y該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当資料なし8.3%7.0%生物学的尿中排泄率(投与量に対する割合)22.6%14.2%1)Watanabe,T.etal.:CancerSci.,96:903(2005)6-3.排泄速度7.透析等による除去率7-1.腹膜透析7-2.血液透析7-3.直接血液灌流−44−VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.警告内容とその理由警告【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」は放射性同位元素を使用する治療法であり,また,好中球減少や血小板減少等の重篤な血液毒性が発現することがあるので,造血器悪性腫瘍の治療及び放射線治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで適切に処方される必要があることから,造血器悪性腫瘍を効能・効果とする他の抗悪性腫瘍剤の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.なお,本品投与にあたっては,患者又はその家族に本品を使用する意義及び危険性を十分に説明し,同意を得てから投与を開始して下さい.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.警告内容とその理由警告【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」は放射性同位元素を使用した治療法であり,また,好中球減少や血小板減少等の重篤な血液毒性が発現することがあるので,造血器悪性腫瘍の治療及び放射線治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで適切に処方される必要があることから,造血器悪性腫瘍を効能・効果とする他の抗悪性腫瘍剤の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.なお,本品投与にあたっては,患者又はその家族に本品の有効性及び危険性を十分に説明し,同意を得てから投与を開始して下さい.(1)本品の使用においては,緊急時に十分に対応できる医療施設において,造血器悪性腫瘍の治療及び放射線治療に対して,十分な知識・経験を持つ医師のもとで,本品の使用が適切と判断される症例のみに行うこと.また,投与開始に先立ち,患者又はその家族に本品を使用する意義及び危険性を十分に説明し,同意を得てから投与を開始すること.(2)本品の使用にあたっては,添付文書を熟読すること.なお,リツキシマブ(遺伝子組換え)及びゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットの添付文書についても熟読すること.(1)本品の使用においては,緊急時に十分に対応できる医療施設において,造血器悪性腫瘍の治療及び放射線治療に対して,十分な知識・経験を持つ医師のもとで,本品の使用が適切と判断される症例のみに行うこと.また,治療開始に先立ち,患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し,同意を得てから投与を開始すること.(2)イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与に先立ち,ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットを用いてイブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位の確認を行い,異常な生体内分布が認められた患者には本品を用いた治療は行わないこと.[「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照]−45−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット【解説】インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与は,リツキシマブ(遺伝子組換え)による前投与が必要であり,また,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与による治療を前提として行われるため,本項を設定しました.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット【解説】正常な骨髄,肺,腎臓,腸管などの臓器にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が過剰に集積分布した場合,重篤な副作用が現れる可能性があります.したがって,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後のガンマカメラによる撮像により事前に生体内分布を推定して,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与の適格性を確認する必要があることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました(「用法・用量に関連する使用上の注意」の2項参照).インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)により不適格生体内分布が認められた患者には,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与しないでください.【解説】イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与にあたっては,リツキシマブ(遺伝子組換え)による前投与,及びインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)による生体内分布の確認が必要であるため,本項を設定しました.(3)本品の使用にあたっては,添付文書を熟読すること.なお,リツキシマブ(遺伝子組換え)及びゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットの添付文書についても熟読すること.−46−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット2.禁忌内容とその理由禁忌(次の患者には投与しないこと)【解説】本品の成分又はマウスタンパク質由来製品に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者は,投与により重篤な過敏症を起こすおそれがあるため,海外の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.また,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」では,リツキシマブ(遺伝子組換え)を前投与するため,リツキシマブ(遺伝子組換え)に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者についても本項に設定しました.【解説】インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の生殖発生毒性試験は実施されていませんが,ヒトIgGが胎盤関門を通過すること,放射性同位元素を用いた治療法であることを鑑み,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました(「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照).(1)本品の成分,マウスタンパク質由来製品又はリツキシマブ(遺伝子組換え)に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者(2)妊婦又は妊娠している可能性のある女性[「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照]ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット2.禁忌内容とその理由禁忌(次の患者には投与しないこと)【解説】本品の成分又はマウスタンパク質由来製品に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者は,投与により重篤な過敏症を起こすおそれがあるため,海外の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.また,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」では,リツキシマブ(遺伝子組換え)を前投与するため,リツキシマブ(遺伝子組換え)に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者についても本項に設定しました.【解説】インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の生殖発生毒性試験は実施されていませんが,ヒトIgGが胎盤関門を通過すること,放射性同位元素を用いた治療法であることを鑑み,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました(「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照).(1)本品の成分,マウスタンパク質由来製品又はリツキシマブ(遺伝子組換え)に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者(2)妊婦又は妊娠している可能性のある女性[「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照]−47−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット3.効能・効果に関連する使用上効能・効果に関連する使用上の注意の注意とその理由【解説】インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)による抗腫瘍効果は期待されないため設定しました.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位を確認するものであり,腫瘍に対する有効性は得られない.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット3.効能・効果に関連する使用上の注意とその理由効能・効果に関連する使用上の注意【解説】本邦の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫に対する薬物療法は,リツキシマブ(遺伝子組換え)又はリツキシマブ(遺伝子組換え)と化学療法剤の併用療法(R-Chemo)*が広く使われています.イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の効能・効果にリツキシマブ(遺伝子組換え)又はR-Chemo治療歴のある患者という限定はありませんが,このような治療歴のない再発又は難治性の低悪性度細胞性非ホジキンリンパ腫の患者における本品の臨床的な位置づけは明らかでないことから,本項を設定しました.なお,CD20陽性の再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者を対象とした国内第I相及び第II相臨床試験で,有効性評価対象50例中,43例にリツキシマブ(遺伝子組換え)又はリツキシマブ(遺伝子組換え)と化学療法剤の併用療法による治療歴がありました.*R-CHOP:リツキシマブ+シクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン+プレドニゾロンR-COPP:リツキシマブ+シクロホスファミド+ビンクリスチン+プロカルバジン+プレドニゾロン1.リツキシマブ(遺伝子組換え)又はリツキシマブ(遺伝子組換え)と化学療法剤による併用療法の治療歴がない患者群におけるイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の有効性及び安全性は確立していない.[「臨床成績」の項参照]−48−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットCHASER:シクロホスファミド+高用量シタラビン+エトポシド+デキサメタゾン+リツキシマブR-F:リツキシマブ+フルダラビンR-FND:リツキシマブ+フルダラビン+ミトキサントロン+デキサメタゾンR-EPOCH:リツキシマブ+エトポシド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+シクロホスファミド+プレドニゾロン【解説】正常な骨髄,肺,腎臓,腸管などの臓器にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が過剰に集積分布した場合,重篤な副作用が現れる可能性があります.したがって,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後のガンマカメラによる撮像により事前に生体内分布を推定して,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与の適格性を確認する必要があることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました(「用法・用量に関連する使用上の注意」の2項参照).インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)により不適格生体内分布が認められた患者には,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与しないで下さい.2.イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の集積部位の確認の結果,異常な生体内分布が認められた症例に対して本品を使用しないこと.−49−4.用法・用量に関連する使用上の注意とその理由用法・用量に関連する使用上の注意4.用法・用量に関連する使用上の注意とその理由用法・用量に関連する使用上の注意ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットを用いた治療における本品の使用は,通常,以下のスケジュールで実施する.(1)1日目:リツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を点滴静注し,点滴終了後4時間以内に,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液として130MBqを静脈内に10分間かけて1回投与する.(2)3~4日目:インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与の48~72時間後にガンマカメラによる撮像を行い,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与の適切性を確認する.適切性の評価が不確定な場合は,1日以上の間隔をあけて追加撮像を実施し,再度適切性の検討を実施する.(3)7~9日目:リツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を点滴静注し,点滴終了後4時間以内にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を静脈内に10分間かけて1回投与する.【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」は,本品以外にリツキシマブ(遺伝子組換え)及びゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットを使用するため,本項を設定しました.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.本品を用いた治療は,通常,以下のスケジュールで実施する.(1)1日目:リツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を点滴静注し,点滴終了後4時間以内に,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液として130MBqを静脈内に10分間かけて1回投与する.(2)3~4日目:インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与の48~72時間後にガンマカメラによる撮像を行い,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与の適切性を確認する.適切性の評価が不確定な場合は,1日以上の間隔をあけて追加撮像を実施し,再度適切性の検討を実施する.(3)7~9日目:リツキシマブ(遺伝子組換え)250mg/m2を点滴静注し,点滴終了後4時間以内にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を静脈内に10分間かけて1回投与する.【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」は,本品以外にリツキシマブ(遺伝子組換え)及びゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットを使用するため,本項を設定しました.−50−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット【解説】海外及び国内臨床試験では,いずれも標識率95%以上であることが確認されたインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与に用いました.標識率95%未満のインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与した臨床経験はなく,この場合の有効性及び安全性は確立していないことから本項を設定しました.2.標識率が95%未満のインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液は使用しないこと.[有効性及び安全性は確立していない.]3.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与に際しては,以下の事項に留意すること.(1)インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与量は,適切に校正された放射線測定器にて,投与の直前に確認すること.(2)インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与は0.22ミクロン径の静注フィルター(蛋白低吸着性)を介して10分間かけて静注すること.急速静注はしないこと.その後,10mL以上の生理食塩液を同じ注射筒及び静注ラインを通じて静注すること.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット2.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与48~72時間後の撮像にて,以下のいずれかの所見が認められた場合は,異常な生体内分布とみなす.異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与しないこと.(1)顕著な骨髄へのびまん性の取り込みが認められる(長管骨及び肋骨の明瞭な描出を特徴とする骨シンチグラムにおけるスーパースキャンに類似した画像).(2)網内系への取り込みを示す肝臓及び脾臓及び骨髄への強い局在化が認められる.(3)以下のような,腫瘍の浸潤がみられない正常臓器への取り込みの増強が認められる.1肝臓よりも強い正常肺へのびまん性の取り込み2後面像で,肝臓よりも強い腎臓への取り込み3肝臓よりも強い正常腸管への取り込み(経時的変化がみられないもの)【解説】正常な骨髄,肺,腎臓,腸管などの臓器にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が過剰に集積分布した場合,重篤な副作用が現れる可能性があります.したがって,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後のガンマカメラによる撮像により事前に生体内分布を−51−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット【解説】(1)適切な用量のインジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与するため,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.(2)標識調製過程における夾雑物等の混入に対する対応としてフィルターを介する投与が,また静注ラインへの投与液の残存に対する対応として生理食塩液の追加静注がそれぞれ必要であることから,海外添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.4.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与48~72時間後の撮像にて,以下のいずれかの所見が認められた場合は,異常な生体内分布とみなす.異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与しないこと.(1)顕著な骨髄へのびまん性の取り込みが認められる(長管骨及び肋骨の明瞭な描出を特徴とする骨シンチグラムにおけるスーパースキャンに類似した画像).(2)網内系への取り込みを示す肝臓及び脾臓及び骨髄への強い局在化が認められる.(3)以下のような,腫瘍の浸潤がみられない正常臓器への取り込みの増強が認められる.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット推定して,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与の適格性を確認する必要があることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)により不適格生体内分布が認められた患者には,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与しないで下さい.【解説】投与前血小板数100,000/mm3以上のB細胞性非ホジキンリンパ腫(B-NHL)患者を対象として実施された米国第I/II相オープン試験結果から,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の推奨用量は14.8MBq/kgと推定されました.しかしながら,投与前血小板数100,000/mm3以上150,000/mm3未満の軽度血小板減少例では,骨髄予備能が低下していると予想されたことから用量は11.1MBq/kgに減量することが妥当と考えられました.これらの結果から,以降の米国臨床試験では,軽度血小板減少例に11.1MBq/kg,投与前血小板数150,000/mm3以上の患者には14.8MBq/kgが投与され,それぞれ十分な有効性及び安全性が確認されたので,これらの用量がイットリウム(90Y)イブリツモマブ3.投与前血小板数が100,000/mm3以上150,000/mm3未満の患者には,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与量は11.1MBq/kgに減量すること.−52−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット【解説】正常な骨髄,肺,腎臓,腸管などの臓器にイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が過剰に集積分布した場合,重篤な副作用が現れる可能性があります.したがって,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後のガンマカメラによる撮像により事前に生体内分布を推定して,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与の適格性を確認する必要があることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)により不適格生体内分布が認められた患者には,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与しないで下さい.ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セットチウキセタン(遺伝子組換え)の海外承認用量となりました.国内臨床試験は,先行する米国臨床試験結果をもとに計画されました.国内第I相試験及び国内第II相試験成績の結果から,本邦においてもイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の通常用量は14.8MBq/kgとし,骨髄予備能の低下が予想される軽度血小板減少例では11.1MBq/kgに減量することが妥当と判断されました.【解説】投与前血小板数が100,000/mm3未満の患者を対象としたイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の臨床試験は実施されておらず,使用経験がないため本項を設定しました.1肝臓よりも強い正常肺へのびまん性の取り込み2後面像で,肝臓よりも強い腎臓への取り込み3肝臓よりも強い正常腸管への取り込み(経時的変化がみられないもの)4.投与前血小板数が100,000/mm3未満の患者におけるイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の有効性及び安全性は確立していない.[使用経験がない.]5.標識率が95%未満のイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液は使用しないこと.[有効性及び安全性は確立していない.]−53−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット【解説】海外及び国内臨床試験では,いずれも標識率95%以上であることが確認されたイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与に用いました.標識率95%未満のイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与した臨床経験はなく,この場合の有効性及び安全性は確立していないため本項を設定しました.6.イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与に際しては,以下の事項に留意すること.(1)イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与量は,適切に校正された放射線測定器にて,投与の直前に確認すること.(2)イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与は0.22ミクロン径の静注フィルター(蛋白低吸着性)を介して10分間かけて静注すること.急速静注はしないこと.その後,10mL以上の生理食塩液を同じ注射筒及び静注ラインを通じて静注すること.【解説】(1)適切な用量のイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を投与するため,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.−54−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット(2)標識調製過程における夾雑物等の混入に対する対応としてフィルターを介する投与が,また静注ラインへの投与液の残存に対する対応として生理食塩液の追加静注がそれぞれ必要であることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.【解説】イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を再投与した場合の有効性と安全性を判断する十分な情報が得られていないため,本項を設定しました.リツキシマブ(遺伝子組換え),インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の投与スケジュールの概要を以下に図示します.7.イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の再投与の有効性及び安全性は確認されていない.(「重要な基本的注意」の項参照)−55−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット図ゼヴァリン®による放射標識抗体療法のスケジュール概略−56−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通5.慎重投与内容とその理由慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)【解説】リンパ腫の骨髄浸潤が顕著な患者では,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)が骨髄に分布し,その放射線により,近傍の骨髄細胞が破壊されて重篤な血液毒性が発現するおそれがあるため,海外の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.【解説】骨髄機能が低下している患者では,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に血液毒性が強くあらわれるおそれがあるために本項を設定しました.【解説】投与前に感染症を合併している患者では,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に血液毒性により,免疫機能が低下し感染症が悪化するおそれがあるため,本項を設定しました.【解説】投与前に骨髄機能が低下している患者では,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に血液毒性が強くあらわれるおそれがあるため,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.【解説】投与前に出血もしくは出血傾向のある患者では,「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に血小板減少により,出血を起こしたり出血が増悪する可能性があるため,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.(1)骨髄のリンパ腫浸潤率が25%以上の患者[血液毒性が強くあらわれるおそれがある.](2)骨髄機能低下のある患者[血液毒性が強くあらわれるおそれがある.なお,好中球数1,200/mm3未満又は血小板数100,000/mm3未満の患者における投与経験はない.「臨床成績」の項参照](3)感染症(敗血症,肺炎,ウイルス感染等)を合併している患者[免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある.](4)骨髄移植や末梢血幹細胞移植などの造血幹細胞移植治療を受けた患者,骨髄の25%以上に外部放射線照射を受けた患者[骨髄機能をより強く抑制するおそれがある.](5)抗凝固剤又は抗血栓剤を投与している患者,出血又は出血傾向のある患者[出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある.]−57−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通【解説】インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,マウス由来の異種たん白質を含む製剤を使用しており,マウスたん白質由来製品の投与歴のある患者では過敏症を発現するおそれがあるため,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.【解説】インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)は,たん白質の抗体を含む製剤であるため,海外の添付文書及び他の抗体製剤の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.(6)マウスタンパク質由来製品の投与歴のある患者[ヒト抗マウス抗体による過敏反応がおこるおそれがある.](7)薬物過敏症の既往歴のある患者(8)アレルギー素因のある患者−58−6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に,汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症,貧血などの重篤な血液毒性が起こり,感染症又は出血傾向などの副作用が発現又は増悪したとの報告があるので,海外の添付文書等の記載を参考に「重大な副作用」並びに本項を設定しました.「重大な副作用」の「骨髄抑制」の項をご参照ください【解説】放射線曝露による生殖細胞障害の可能性があるため,薬物滞留期間を考慮し,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.また,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与後,精巣で高い放射線量が検出されていることから,本項設定根拠の説明として記載しました.「VII.薬物動態に関する項目4.5その他の組織への移行性」の項を参照してください.ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット(1)本品投与後に,汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症,貧血があらわれることがあるので,頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること.(「重大な副作用」の項参照)(2)妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には,投与後12ヶ月間は避妊させること.[イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与後,精巣で有意に高い放射線量が検出されている.]ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意【解説】インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)にてシンチグラム評価に問題がなかった場合であっても,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の投与により,血液毒性を含め重篤な有害事象が起こるおそれがあるため,本項を設定しました.【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」後に,汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症,貧血などの重篤な血液毒性が起こり,感染症又は出血(1)インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液による集積部位の確認において,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の投与が適切と判断された場合であっても,重篤な副作用が発現するおそれがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合は適切な処置を行うこと.(2)本品投与後に,汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症,貧血があらわれることがあるので,頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること.(「重大な副作用」の項参照)−59−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セットゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット傾向などの副作用が発現又は増悪したとの報告があるので,海外の添付文書等の記載を参考に「重大な副作用」並びに本項を設定しました.「重大な副作用」の「骨髄抑制」の項をご参照ください【解説】放射線曝露による生殖細胞障害の可能性があるため,薬物滞留期間を考慮し,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.また,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与後,精巣で高い放射線量が検出されていることから,本項設定根拠の説明として記載しました.「VII.薬物動態に関する項目4.5その他の組織への移行性」の項を参照してください.【解説】イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を再投与した場合の有効性と安全性を判断する十分な情報が得られていないため,本項を設定しました.(3)妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には,投与後12ヶ月間は避妊させること.[本品投与後,精巣で有意に高い放射線量が検出されている.](4)イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液の再投与の有効性及び安全性は確認されていないので,患者の前治療の内容を十分に確認し,投与経験を有する患者に対して再投与しないこと.−60−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通7.相互作用7-1.併用禁忌とその理由7-2.併用注意とのその理由該当しない併用注意(併用に注意すること)薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子生ワクチン又は弱毒生ワクチン接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う.Bリンパ球傷害作用により発病するおそれがある.不活化ワクチンワクチンの効果を減弱させるおそれがある.Bリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある.免疫抑制剤発熱などの感染症(細菌及びウイルスなど)に基づく症状が発現した場合は適切な処置を行う.過度の免疫抑制作用による感染症誘発のおそれがある.8.副作用8-1.副作用の概要【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」はリンパ球の一種であるB細胞表面上のCD20抗原に対する抗体を利用した療法であり,Bリンパ球傷害作用により接種した生ワクチン又は弱毒生ワクチンの原病を発症するおそれがあることから,海外の添付文書及びリツキシマブ(遺伝子組換え)の添付文書の記載を参考に設定しました.また,抗体を産生するBリンパ球がゼヴァリンRによる治療で減少しており,ワクチンの効果が減弱するおそれのあることから「不活化ワクチン」の項を設定しました.インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液を投与した国内臨床試験において,副作用は安全性評価症例55例中53例に認められた.主な副作用は,倦怠感13例(23.6%),頭痛11例(20.0%),便秘,口内炎,発熱それぞれ10例(18.2%),悪心9例(16.4%),下痢,食欲不振それぞれ7例(12.7%),胃不快感,皮下出血,鼻咽頭炎それぞれ6例(10.9%)などであった.主な臨床検査値異常はリンパ球数減少,好中球数減少,血小板数減少,白血球数減少それぞれ47例(85.5%),ヘモグロビン減少38例(69.1%),ヘマトクリット減少37例(67.3%),赤血球数減少35例(63.6%),血中乳酸脱水素酵素(LDH)増加15例(27.3%),血中ビリルビン増加12例(21.8%),アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)増加8例(14.5%),アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)増加,尿中血陽性それぞれ7例(12.7%)等であった.(承認時)【解説】国内第I相及び第II相試験成績に基づき本項を記載しました.集計にはMedDRA/J(Ver.8.1)を用い,発現頻度が10%以上の副作用について本項に記載しました.承認時の副作用一覧(10%以上を表示)症例数副作用発現症例数副作用発現症例率55例53例96.4%−61−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通副作用発現例数発現症例率(%)臨床検査5294.5リンパ球数減少4785.5好中球数減少4785.5血小板数減少4785.5白血球数減少4785.5ヘモグロビン減少3869.1ヘマトクリット減少3767.3赤血球数減少3563.6血中乳酸脱水素酵素(LDH)増加1527.3血中ビリルビン増加1221.8アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)増加814.5アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ゙(AST)増加712.7尿中血陽性712.7胃腸障害3054.5便秘1018.2口内炎1018.2悪心916.4下痢712.7胃不快感610.9全身障害及び投与局所様態2545.5倦怠感1323.6発熱1018.2皮膚及び皮下組織障害2138.2皮下出血610.9神経系障害1629.1頭痛1120.0感染症及び寄生虫症1527.3鼻咽頭炎610.9代謝及び栄養障害1527.3食欲不振712.78-1-1.重大な副作用と初期症状(1)骨髄抑制(頻度不明):汎血球減少症,白血球減少症,血小板減少症,好中球減少症(発熱性好中球減少症を含む),リンパ球減少症,赤血球減少症,貧血があらわれる又は増悪することがあるので,治療後は頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること.異常が認められた場合にはG-CSF製剤投与や輸血など適切な処置を行うこと.なお,国内試験結果より,血球減少は遅延性であり,約2ヵ月後に最低値となり,1~3週間で軽快する.(「臨床成績」の項参照)【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」の実施により,汎血球減少症(1.8%),白血球減少症(85.5%),血小板減少症(85.5%),好中球減少症(85.5%),リンパ球減少症(85.5%),赤血球減少症(63.6%),貧血(1.8%)が遅延性に発現又は増悪したとの報告があります.「臨床成績」の項に国内臨床試験の有効性評価対象50例に対する血液毒性の発現例数(頻度)が示されています.グレード3以上の血液毒性が白血球で76%,好中球で74%,血小板で64%,ヘモグロビンで24%に認められ,グレード4の血液毒性が白血球で30%,好中球で40%,血小板で4%,ヘモグロビンで4%に認められています.さらに感染症又は出血傾向などの副作用が発現又は増悪したとの報告があるので,海外の添付文書等の記載を参考に「重要な基本的注意」並びに本項を設定しました.−62−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通(2)重篤な皮膚障害(頻度不明):紅皮症(剝脱性皮膚炎),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群),天疱瘡様症状,中毒性表皮壊死融解症(ToxicEpidermalNecrolysis:TEN)などの重篤な皮膚粘膜反応が発現することがあるので,紅斑,水疱,瘙痒,粘膜疹などがあらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと.8-1-2.その他の副作用【解説】国内臨床試験において重篤な皮膚障害は発現していませんが,海外において,皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群),中毒性表皮壊死融解症(ToxicEpidermalNecrolysis:TEN),天疱瘡様症状(水疱性皮膚炎)及び紅皮症(剝脱性皮膚炎)の症例が報告されていることから,海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.【解説】国内において敗血症,肺炎,蜂巣炎等の重篤な感染症例が集積されていることから,本項を設定しました。(3)感染症(頻度不明):敗血症,肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には適切な処置を行うこと.下記の副作用があらわれることがあるので,このような場合には適切な処置を行うこと.5%以上頭痛,浮動性めまい,不眠症5%未満高血圧帯状疱疹,毛包炎発疹,蕁麻疹,潮紅頻度不明頻脈尿路感染多汗瘙痒症精神神経系循環器泌尿器皮膚肝臓腎臓過敏症不安消化器便秘,口内炎,悪心,下痢,胃不快感,嘔吐,上腹部痛,消化不良,食欲不振腹痛,肛門周囲痛呼吸器咳嗽,上気道の炎症,呼吸困難,咽喉頭疼痛,咽頭不快感,鼻咽頭炎アレルギー性鼻炎,咽頭炎鼻炎,肺炎,咽喉刺激感血液ヘモグロビン減少,ヘマトクリット減少,皮下出血,点状出血紫斑出血膀胱炎血中ビリルビン増加,ALT(GPT)上昇,AST(GOT)上昇血尿その他発熱,疲労,倦怠感,鼻出血,低アルブミン血症,LDH上昇熱感,単純ヘルペス,高カルシウム血症,ほてり,血中アルブミン減少悪寒,インフルエンザ症候群,疼痛,背部痛,頸部痛,腫瘍痛,関節痛,筋痛,口腔内モニリア症,末梢性浮腫−63−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通8-2.項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」の国内第I相及び第II相試験における副作用発現例,臨床検査値異常例及び海外の添付文書等の記載に基づき,本項を設定しました.表国内第I相及び第II相試験における全副作用(N=55,承認時)事象[器官別大分類/基本語]副作用発現例数臨床検査リンパ球数減少好中球数減少血小板数減少白血球数減少ヘモグロビン減少ヘマトクリット減少赤血球数減少血中乳酸脱水素酵素(LDH)増加血中ビリルビン増加アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ゙(AST)増加尿中血陽性総蛋白減少血中アルカリフォスファターゼ増加血中クレアチニン増加血中アルブミン減少血中クレアチンホスホキナーゼ増加血中免疫グロブリンM減少血中リン減少血中カリウム増加血圧低下血中尿素増加血中尿酸増加体温低下尿中ブドウ糖陽性体重減少総計(N=55)グレード343+4全グレードn(%)53(96.4%)52(94.5%)47(85.5%)47(85.5%)47(85.5%)47(85.5%)38(69.1%)37(67.3%)35(63.6%)012nn(%)0202000306024272047(85.5%)3272047(85.5%)443043(78.2%)6182038(69.1%)930232(58.2%)7231538(69.1%)0161010212(21.8%)0260240150606060704030201010100010101010101005606(10.9%)5606(10.9%)0000(0.0%)15(27.3%)5101(1.8%)12(21.8%)2000(0.0%)8(14.5%)1000(0.0%)7(12.7%)0000(0.0%)7(12.7%)1000(0.0%)5(9.1%)1000(0.0%)4(7.3%)1000(0.0%)3(5.5%)1000(0.0%)2(3.6%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)1000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)0000(0.0%)1(1.8%)1000(0.0%)1(1.8%)グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による−64−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通表国内第I相及び第II相試験における全副作用(N=55,承認時)事象[器官別大分類/基本語]総計(N=55)グレード012343+4全グレードnn(%)n(%)胃腸障害0便秘0口内炎0悪心0下痢0胃不快感0嘔吐0上腹部痛0消化不良0腹痛0肛門周囲痛0鼓腸0胃炎0萎縮性胃炎0歯肉痛0歯肉炎0痔出血0痔核0逆流性食道炎0全身障害及び投与局所様態1倦怠感0発熱3疲労0熱感0胸部不快感0胸痛0悪寒0不快感0注入に関連した反応0疼痛0口渇0131613704607205116003101203002002001000100101000100101000101770112034040020010010010010010001010001(1.8%)30(54.5%)00(0.0%)10(18.2%)00(0.0%)10(18.2%)00(0.0%)9(16.4%)01(1.8%)7(12.7%)00(0.0%)6(10.9%)00(0.0%)4(7.3%)00(0.0%)3(5.5%)00(0.0%)3(5.5%)00(0.0%)2(3.6%)00(0.0%)2(3.6%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)25(45.5%)00(0.0%)13(23.6%)00(0.0%)10(18.2%)00(0.0%)4(7.3%)00(0.0%)2(3.6%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)00(0.0%)1(1.8%)グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による−65−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通表国内第I相及び第II相試験における全副作用(N=55,承認時)事象[器官別大分類/基本語]総計(N=55)グレード01234全グレードnn(%)n(%)3+4皮膚及び皮下組織障害皮下出血06000点状出血04000紫斑01100発疹02000蕁麻疹01100冷汗01000皮膚炎00100アレルギー性皮膚炎00100接触性皮膚炎00100皮膚乾燥01000多汗症01000色素沈着障害01000皮膚剝脱01000皮膚病変010000165000(0.0%)21(38.2%)0(0.0%)6(10.9%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)1(1.8%)20(36.4%)0(0.0%)5(9.1%)1(1.8%)5(9.1%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)16(29.1%)0(0.0%)11(20.0%)0(0.0%)4(7.3%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)呼吸器,胸郭及び縦隔障害咳嗽05000上気道の炎症03110呼吸困難03100鼻出血04000咽喉頭疼痛04000咽頭不快感03100アレルギー性鼻炎02000鼻閉01000016310神経系障害016000頭痛011000浮動性めまい04000味覚異常01000感覚減退01000グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による−66−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通表国内第I相及び第II相試験における全副作用(N=55,承認時)事象[器官別大分類/基本語]総計(N=55)グレード01234全グレードnn(%)n(%)3+4感染症及び寄生虫症0鼻咽頭炎0膀胱炎0毛包炎0単純ヘルペス0帯状疱疹0咽頭炎0慢性気管支炎0感染0肺炎0敗血症性ショック0足部白癬0代謝及び栄養障害0食欲不振0低アルブミン血症0高カルシウム血症0脱水0高血糖0高カリウム血症0高リン酸塩血症0低ナトリウム血症0低蛋白血症0血管障害0潮紅0ほてり0高血圧0血液及びリンパ系障害0発熱性好中球減少症0貧血0汎血球減少症045514200003011001100020011001000001000100001010014010700050002000010010001000100000101000600020002000200000310021100000106(10.8%)15(27.3%)0(0.0%)6(10.9%)3(5.5%)3(5.5%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)1(1.8%)15(27.3%)0(0.0%)7(12.7%)0(0.0%)5(9.1%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)6(10.9%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)2(3.6%)4(7.3%)4(7.3%)3(5.5%)3(5.5%)0(0.0%)1(1.8%)1(1.8%)1(1.8%)グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による−67−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通表国内第I相及び第II相試験における全副作用(N=55,承認時)総計(N=55)グレード01234眼障害00300アレルギー性結膜炎00100上強膜炎00100眼の障害00100精神障害03000不眠症03000腎及び尿路障害03000血尿03000心臓障害02000動悸01000心室性期外収縮01000筋骨格系及び結合組織障害02000関節痛01000筋痛01000耳及び迷路障害00100感音性難聴00100肝胆道系障害01000高ピリルピン血症01000事象[器官別大分類/基本語]全グレードnn(%)n(%)3+40(0.0%)3(5.5%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)3(5.5%)0(0.0%)3(5.5%)0(0.0%)3(5.5%)0(0.0%)3(5.5%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)2(3.6%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)0(0.0%)1(1.8%)8-3.基礎疾患,合併症,重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度グレード分類はNCI-CTC(NationalCancerInstitute-CommonToxicityCriteria,Version2.0)による国内第I相及び第II相試験の安全性解析対象集団55例において,以下に示す背景因子において,部分集団別の発現率が異なる傾向を示す有害事象を認めた.•性別性別ごとの便秘及び頭痛の副作用発現率は,男性(23例)ではそれぞれ0.0%及び8.7%,女性(32例)では31.3%及び28.1%と,女性において高い傾向が見られた.便秘はいずれも緩下剤で治療可能な程度(グレード2以下)であり,頭痛についてもいずれも軽度(グレード1)であった.•臨床病期臨床病期ごとの頭痛の副作用発現率は「,I/II期」(16例)で6.3%「,III/IV期」(38例)では26.3%と「,III/IV期」において高い傾向が見られた.頭痛はいずれも軽度(グレード1)であった.•前治療回数前治療回数別の倦怠感及び発熱の副作用発現率は,「1回」(15例)では倦怠感及び発熱ともに13.3%,「2-3回」(21例)ではそれぞれ28.6%及び14.3%,「4回以上」(19例)ではいずれも26.3%と,いずれの副作用も「2回以上」において高い傾向が見られた.•リンパ腫の骨髄浸潤率リンパ腫の骨髄浸潤率別の倦怠感の副作用発現率は,倦怠感の発現率は,「0%」(36例)で22.2%,「>0-5%」(9例)で11.1%,「>5-20%」(8例)では50.0%と,−68−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通「>5-20%」において高い傾向が見られた.いずれもグレード2以下であった.•軽度血小板減少例国内臨床試験においてイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を11.1MBqに減量して投与した軽度血小板減少例(18例)に発現したグレード3以上の血液毒性の発現率は,好中球数減少66.7%,血小板数減少72.2%及びヘモグロビン量減少16.7%であり,投与前血小板数150,000/mm3以上の症例(28例)での発現率(好中球:78.6%,血小板:64.3%,ヘモグロビン:32.1%)と顕著な差はなかった.グレード4の血液毒性発現率も両患者群の成績は類似していた(好中球数減少:38.9%対42.9%,血小板数減少:0.0%対7.1%,ヘモグロビン量減少:5.6%対3.6%).軽度血小板減少例において,好中球数,血小板数及びヘモグロビン量のベースラインから最低値到達までの期間は41.5~67.0日,最低値から回復までの期間は7.0~15.0日であり,投与前血小板数150,000/mm3以上の症例においても類似した成績を示した(最低値到達:42.0~58.0日,回復:11.0~24.0日).また,G-CSF製剤投与及び輸血の実施率についても同様に,両群間に顕著な差はなかった.表投与前血小板数別血液毒性発現率(グレード3以上承認時)国内臨床試験*投与前血小板数90Y-イブリツモマブチウキセタン投与量100,000/mm3以上150,000/mm3未満11.1MBq/kg(0.3mCi/kg)150,000/mm3以上14.8MBq/kg(0.4mCi/kg)N好中球数減少血小板数減少ヘモグロビン量減少好中球数減少血小板数減少ヘモグロビン量減少1828グレード3以上の発現率グレード4の発現率66.7%72.2%16.7%38.9%0.0%5.6%78.6%64.3%32.1%42.9%7.1%3.6%*2試験統合。90Y-イブリツモマブチウキセタン未投与例を除く<最低値から回復までの期間>ヘモグロビン量はグレード2以上の最低値からグレード1以下(≧10.0g/dL)まで,好中球数及び血小板数はグレード3以上の最低値からグレード2以下(≧1×103/mm3,≧50×103/mm3)まで回復した期間(日数)表投与前血小板数別血液毒性の最低値の時期と回復までの期間(承認時)投与前血小板数90Y-イブリツモマブチウキセタン投与量N100,000/mm3以上150,000/mm3未満11.1MBq/kg(0.3mCi/kg)150,000/mm3以上14.8MBq/kg(0.4mCi/kg)国内臨床試験*ベースラインから好中球数最低値までの期間:血小板数中央値[範囲]ヘモグロビン量最低値から好中球数回復までの期間:血小板数中央値[範囲]ヘモグロビン量55.0日[36-102]41.5日[32-60]67.0日[3-107]7.0日[4-49]15.0日[2-42]12.5日[4-112]53.0日[37-174]42.0日[34-52]58.0日[1-115]11.0日[2-35]12.0日[2-31]24.0日[7-53]1828<最低値から回復までの期間>ヘモグロビン量はグレード2以上の最低値からグレード1以下(≧10.0g/dL)まで,好中球数及び血小板数はグレード3以上の最低値からグレード2以下(≧1×103/mm3,≧50×103/mm3)まで回復した期間(日数)*国内臨床試験:90Y-イブリツモマブチウキセタン未投与例を除く−69−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通表投与前血小板数別の増殖因子投与及び輸血の実施率(承認時)国内臨床試験*投与前血小板数90Y-イブリツモマブチウキセタン投与量100,000/mm3以上150,000/mm3未満11.1MBq(0.3mCi)/kg150,000/mm3以上14.8MBq(0.4mCi)/kg増殖因子G-CSF血小板輸血赤血球輸血N182855.6%42.9%38.9%35.7%5.6%14.3%8-4.薬物アレルギーに対する注意及び試験法*国内臨床試験:90Y-イブリツモマブチウキセタン未投与例を除く【禁忌】(次の患者には投与しないこと)慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)「VIII-2.禁忌内容とその理由」の項参照「VIII-5.慎重投与内容とその理由」の項参照【解説】一般に高齢者では生理機能が低下している上,種々の負荷に対する生理的予備能も低いと考えられるため,本項を設定しました.【解説】インジウム(111In)及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を用いた治療の生殖発生毒性試験は実施されていませんが,ヒトIgGが胎盤関門を通過すること,放射性同位元素を用いた療法であることを鑑み,海外の添付文書等の記載状況を参考に本項を設定しました.9.高齢者への投与10.妊婦,産婦,授乳婦等への投与【禁忌抜粋】本品の成分,マウスタンパク質由来製品又はリツキシマブ(遺伝子組換え)に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者【慎重投与抜粋】(次の患者には慎重に投与すること)(7)薬物過敏症の既往歴のある患者(8)アレルギー素因のある患者一般に高齢者では生理機能が低下しているので,患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること.(1)妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので,妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと.[イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)を用いた動物での生殖・催奇形性試験は実施されていないが,ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている.]−70−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通11.小児等への投与12.臨床検査結果に及ぼす影響13.過量投与14.適用上及び薬剤交付時の注意(患者等に留意すべき必須事項等)15.その他の注意【解説】ヒトIgGは母乳中に移行することが知られているので,海外の添付文書及びリツキシマブ(遺伝子組換え)の添付文書の記載を参考に本項を設定しました.授乳中の投与に関する安全性は確立していませんので,投与する場合には授乳を中止させて下さい.【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」の小児に対する臨床試験は実施されていません.小児等に対する安全性が確立していないことから本項を設定しました.該当資料なし該当資料なし「IV-3.注射剤の調製法」の項参照(2)授乳中の投与に関する安全性は確立していないので,授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること.[ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている.]低出生体重児,新生児,乳児,幼児又は小児に対する安全性は確立していない.[使用経験がない.](1)本品を投与された再発又は難治性非ホジキンリンパ腫患者に,急性骨髄性白血病,骨髄異形成症候群が認められたとの報告がある.また,化学療法に奏効後の濾胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象に観察期間7年間として実施された海外の無作為化比較臨床試験において,悪性腫瘍(急性骨髄性白血病,骨髄異形成症候群及び固形癌)が,本品を地固め療法として投与された患者では14.7%(30/204例),比較対照とされた無治療の患者では6.8%(14/205例)に認められたとの報告がある.【解説】国内において本品との因果関係は明らかではありませんが,急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群が報告されています.また,新たな海外の臨床試験成績が得られ,本品を投与した患者群及び無治療群における悪性腫瘍(急性骨髄性白血病,骨髄異形成症候群,固形癌)の発現率等に関するデータがCCDS(CompanyCoreDataSheet:企業中核データシート)に追記されたため,これらの内容を本項に反映しました.−71−ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通【解説】海外の添付文書等の記載を参考に本項を設定しました.【解説】「ゼヴァリンRによるRI標識抗体療法」に使用する放射性同位元素は医療法及び医療法施行規則で「診療用放射性同位元素」として規制されています.診療用放射性同位元素を使用する場合は,医療法施行規則第30条の規定により使用場所の制限が規定されています.また放射性医薬品を投与された患者さんの規定された使用場所からの退出については,別途通知されています.以上のことから,放射線防護に関する法令,関連する告示,患者の退出基準を含めた通知等を遵守し,適正に使用するために本項を設定しました.(2)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)投与後にヒト抗マウス抗体が認められることがあるので,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液及びイットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)注射液投与後にマウス抗体又はキメラ抗体を使用する場合には,過敏反応に注意すること.(3)本品は,医療法その他の放射線防護に関する法令,関連する告示及び通知(患者退出等を含む)等を遵守し,適正に使用すること.−72−IX.非臨床試験に関する項目1.一般薬理2.毒性該当資料なし該当資料なしイブリツモマブ及びリツキシマブに生物学的反応性を有するカニクイザルを用いて,「イブリツモマブ」あるいはイブリツモマブチウキセタンを非放射性同位体である89Yで標識した「イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン」の,2週間までの反復あるいは単回静脈内投与による毒性試験,並びにヒト正常組織との交差反応性試験を実施した.また,放射線の影響に関してはマウスを用いて(111In)イブリツモマブチウキセタン及び(90Y)イブリツモマブチウキセタンの生体内分布試験より推定した吸収線量よりその安全性を検討した.それらの結果の概要は以下のとおりである.カニクイザルにイブリツモマブ10mg/kgを単回静脈内投与したところ,末梢血B細胞数の減少が認められたが,T細胞系には影響が認められなかった.その他に予期せぬ毒性所見は観察されず,カニクイザルに対する耐容性は良好であった.9)審査報告書カニクイザルにイブリツモマブ0.6,2.5及び10mg/kgを,48時間間隔で静脈内に7回反復投与した.その結果,末梢血B細胞数の減少(50~90%の減少)が低用量群から認められたが,T細胞系に影響は認められなかった.薬理作用である末梢血B細胞数の減少以外に影響は認められず,無毒性量は10mg/kg/日と考えられた.9)審査報告書カニクイザルにイットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン0.003,0.03及び0.3mg/kgを48時間間隔で静脈内に7回反復投与した.0.3mg/kg群において試験7~14日目に一過性のリンパ球数減少が見られたが,0.03及び0.3mg/kg群においてさまざまな程度の末梢血B細胞数の減少が認められていたことから,B細胞数の減少に伴う変化と考えられた.薬理作用であるB細胞数の減少以外に影響は認められなかったことから,無毒性量は最高用量である0.3mg/kg/日と考えられた.9)審査報告書カニクイザルにイットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン1.5mg/kg単独又はリツキシマブ30mg/kgの前投与を併用し,週1回ずつ2週間静脈内投与した.その結果,イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタン単独又はリツキシマブ前投与との併用により,末梢血中及びリンパ系臓器中のB細胞数の減少とそれに基づく末梢血リンパ球数の減少が認められたが,これらの作用は薬理作用であることから,無毒性量はリツキシマブ前投与の有無にかかわらず,1.5mg/kg/日であると考えられた.2-1.単回投与毒性試験2-2.反復投与毒性試験2-2-1.イブリツモマブの2週間反復投与毒性試験2-2-2.イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタンの2週間反復投与毒性試験2-2-3.イットリウム(89Y)イブリツモマブチウキセタンのリツキシマブとの併用投与による2週間反復投与毒性試験2-3.生殖発生毒性試験9)審査報告書該当資料なし−73−2-4.その他の特殊毒性2-4-1.交差反応性試験2-4-2.放射線の影響イブリツモマブ及びイブリツモマブチウキセタンはヒト正常組織との交差反応性試験において,リンパ球起源の細胞・組織成分にのみ反応性を有し,非リンパ球性細胞・組織成分とは交差反応性を示さなかった.9)審査報告書マウスに(111In)イブリツモマブチウキセタン又は(90Y)イブリツモマブチウキセタンを単回静脈内投与し,組織中放射能濃度を測定したところ,いずれの臓器においても吸収線量は許容範囲内であった.9)審査報告書−74−X.取扱い上の注意等に関する項目ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット1.有効期間又は使用期限2.貯法・保存条件3.薬剤取扱い上の注意点4.承認条件5.包装6.同一成分・同効薬7.国際誕生年月日1.有効期間又は使用期限2.貯法・保存条件3.薬剤取扱い上の注意点4.承認条件5.包装6.同一成分・同効薬有効期間:検定日時(製造日から7日後)から1日間(ラベルにも記載)凍結を避け冷所(2~8°C)に遮光保存放射性医薬品,生物由来製品,劇薬,処方箋医薬品注意‐医師等の処方箋により使用すること国内での治験症例が極めて限られていることから,製造販売後,一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は,全症例を対象に使用成績調査を実施することにより,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)使用患者の背景情報を把握するとともに,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し,インジウム(111In)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の適正使用に必要な措置を講じること.使用成績調査は症例数が満たされたことから、症例登録は終了しています.1セット同一成分薬:なし同効薬:なし2002年2月28日有効期間:製造日から7日間(ラベルにも記載)凍結を避け冷所(2~8°C)に遮光保存放射性医薬品,生物由来製品,劇薬,処方箋医薬品注意‐医師等の処方箋により使用すること国内での治験症例が極めて限られていることから,製造販売後,一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は,全症例を対象に使用成績調査を実施することにより,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)使用患者の背景情報を把握するとともに,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し,イットリウム(90Y)イブリツモマブチウキセタン(遺伝子組換え)の適正使用に必要な措置を講じること.使用成績調査は症例数が満たされたことから、症例登録は終了しています.1セット同一成分薬:なし同効薬:リツキシマブ(遺伝子組換え),クラドリビン,フルダラビン,ベンダムスチン等ゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット1.有効期間又は使用期限有効期間:製造日から7日間(ラベルにも記載)7.国際誕生年月日2002年2月28日−75−ゼヴァリンRインジウム(111In)静注用セット8.製造・輸入承認年月日及び承認番号9.薬価基準収載年月日10.効能・効果追加,用法・用量変更追加等の年月日及びその内容11.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容12.再審査期間満了年月13.長期投与の可否14.厚生労働省薬価基準収載医薬品コード15.保険給付上の注意2008年1月25日22000AMX000282008年6月13日該当しない該当しない2018年1月(10年)該当しない4300450G1027特記事項なしゼヴァリンRイットリウム(90Y)静注用セット8.製造・輸入承認年月日及び承認番号9.薬価基準収載年月日10.効能・効果追加,用法・用量変更追加等の年月日及びその内容11.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容12.再審査期間満了年月13.長期投与の可否14.厚生労働省薬価基準収載医薬品コード15.保険給付上の注意2008年1月25日22000AMX000272008年6月13日該当しない該当しない2018年1月(10年)該当しない4291414G1020特記事項なし−76−XI.文献ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通1.引用文献1)Watanabe,T.etal:CancerSci96:903(2005)2)Tobinai.K.etal:CancerSci100:158(2009)3)Knox,S.J.etal:ClinCancerRes2:457(1996)4)Witzig,T.E.etal:Blood94:631a(1999)5)Witzig,T.E.etal:JClinOncol20:2453(2002)6)Chinn,P.C.etal:IntJOncol15:1017(1999)7)Spies,S.M.:SeminNuclMed34:10(2004)8)Chakrabarti,M.C.etal:JNuclMed37:1384(2000)9)審査報告書2.その他の参考文献XII.参考資料ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通主な外国での発売状況米国,オーストリア,ベルギー,デンマーク,フィンランド,フランス,ドイツ,ギリシャ,アイルランド,イタリア,ルクセンブルク,オランダ,ノルウェー,ポルトガル,スペイン,スウェーデン,英国,アイスランド,スイス,キプロス,チェコ,エストニア,ハンガリー,ラトビア,リトアニア,マルタ,ポーランド,スロバキア,スロベニア,韓国,ニュージーランド,カナダ,ルーマニアなど世界40ヵ国で承認されている..備考ゼヴァリンRインジウム(111In)ゼヴァリンRイットリウム(90Y)共通【警告】【禁忌】を含む使用上の注意等,添付文書の改訂に十分ご注意下さい.製品情報お問合せ先ムンディファーマ株式会社お客様相談室:0120-525-272受付時間:月~金9:00~17:30(祝祭日及び当社休日を除く)医療関係者向けホームページhttp://mundipharma.co.jp/medical/−77−MEMO−78−製造販売元ホームページ:http://mundipharma.co.jpR:ZEVALIN、ゼヴァリンは登録商標です。資材番号ZEV-1-001JP-ZEV-2200001