2022年3月改訂(第5版)使用の制限あり日本標準商品分類番号874291医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2018(2019年更新版)に準拠して作成剤形注射剤製剤の規制区分劇薬、処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)規格・含量1バイアル中3-ヨードベンジルグアニジン(131I)1.85GBq(検定日時)一般名和名:3-ヨードベンジルグアニジン(131I)(JAN)洋名:3-Iodobenzylguanidine(131I)(JAN)製造販売承認年月日薬価基準収載・販売開始年月日製造販売承認年月日:2021年9月27日薬価基準収載年月日:2021年11月25日販売開始年月日:2022年1月18日製造販売(輸入)・提携・販売会社名医薬情報担当者の連絡先製造販売元:PDRファーマ株式会社問い合わせ窓口PDRファーマ株式会社製品情報センター電話番号03-3538-3624〒104-0031東京都中央区京橋2-14-1兼松ビルホームページ:https://www.pdradiopharma.com本IFは2022年3月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。最新の情報は,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要-日本病院薬剤師会-1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書(以下、添付文書)がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者(以下、MR)等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム(以下、IFと略す)が誕生した。1988年に日本病院薬剤師会(以下、日病薬)学術第2小委員会がIFの位置付け、IF記載様式、IF記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第3小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がIF記載要領の改訂を行ってきた。IF記載要領2008以降、IFはPDF等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したIFが速やかに提供されることとなった。最新版のIFは、医薬品医療機器総合機構(以下、PMDA)の医療用医薬品情報検索のページ(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のIFの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。2.IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。IFに記載する項目配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。IFの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。3.IFの利用にあたって電子媒体のIFは、PMDAの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってIFを作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書をPMDAの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V.5.臨床成績」や「XII.参考資料」、「XIII.備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。4.利用に際しての留意点IFを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IFは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIFの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IFを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。(2020年4月改訂)目次I.概要に関する項目…………………………………..11.開発の経緯……………………..12.製品の治療学的特性………………13.製品の製剤学的特性………………24.適正使用に関して周知すべき特性……25.承認条件及び流通・使用上の制限事項..26.RMPの概要……………………3II.名称に関する項目…………………………………..41.販売名…………………………42.一般名…………………………43.構造式又は示性式………………..44.分子式及び分子量………………..45.化学名(命名法)又は本質…………46.慣用名,別名,略号,記号番号……..4III.有効成分に関する項目…………………………….51.物理化学的性質………………….52.有効成分の各種条件下における安定性..63.有効成分の確認試験法,定量法……..6IV.製剤に関する項目…………………………………..71.剤形…………………………..72.製剤の組成……………………..73.添付溶解液の組成及び容量…………74.力価…………………………..75.混入する可能性のある夾雑物……….76.製剤の各種条件下における安定性……87.調製法及び溶解後の安定性…………88.他剤との配合変化(物理化学的変化)..89.溶出性…………………………810.容器・包装……………………..811.別途提供される資材類…………….812.その他…………………………8V.治療に関する項目…………………………………..91.効能又は効果……………………92.効能又は効果に関連する注意……….93.用法及び用量……………………94.用法及び用量に関連する注意………105.臨床成績………………………10VI.薬効薬理に関する項目……………………………241.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群242.薬理作用………………………24VII.薬物動態に関する項目……………………………301.血中濃度の推移…………………302.薬物速度論的パラメータ………….303.母集団(ポピュレーション)解析…..314.吸収………………………….315.分布………………………….316.代謝………………………….327.排泄………………………….338.トランスポーターに関する情報……..339.透析等による除去率………………3310.特定の背景を有する患者…………..3311.その他………………………..33VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目….341.警告内容とその理由………………342.禁忌内容とその理由………………343.効能又は効果に関連する注意とその理由344.用法及び用量に関連する注意とその理由345.重要な基本的注意とその理由……….346.特定の背景を有する患者に関する注意..357.相互作用………………………368.副作用………………………..369.臨床検査結果に及ぼす影響…………3710.過量投与………………………3711.適用上の注意…………………..3712.その他の注意…………………..37IX.非臨床試験に関する項目……………………….381.薬理試験………………………382.毒性試験………………………39X.管理的事項に関する項目……………………….411.規制区分………………………412.有効期間………………………413.包装状態での貯法………………..414.取扱い上の注意…………………415.患者向け資材…………………..416.同一成分・同効薬………………..417.国際誕生年月日…………………418.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日……..419.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容…………..4110.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容………………………..4211.再審査期間…………………….4212.投薬期間制限に関する情報…………4213.各種コード…………………….4214.保険給付上の注意………………..42XI.文献………………………………………………..431.引用文献………………………432.その他の参考文献………………..44XII.参考資料………………………………………….451.主な外国での発売状況…………….452.海外における臨床支援情報…………45XIII.備考………………………………………………..481.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報………………482.その他の関連資料………………..48略語・用語ALTASTAUCinfBNPBqCICmaxCRCTCVDCYPDBHDCDLTECOGECOGPSeGFREQ-5DFASG-CSFhERGH-KRG液3H-NE5-HT3IC50ICRP%IDIKrKmLDHLLC-GA5-COL150LLC-PK1MAOMedDRAMIBG123I-MIBG125I-MIBG131I-MIBGMRIMRTNE英語L-AlanineaminotransferaseL-Aspartateaminotransferase-Brainnatriureticpeptide-Confidenceinterval-CompleteresponseComputedtomographyCyclophosphamide,Vincristine,DacarbazineCytochromeP450DopamineBetaHydroxylaseDOPAdecarboxylaseDoselimitingtoxicityEasternCooperativeOncologyGroupECOGperformancestatusEstimatedglomerularfiltrationrateEuroQol5DimensionFullanalysissetGranulocytecolony-stimulatingfactor—5-Hydroxytryptamine350%InhibitoryconcentrationInternationalCommissiononRadiologicalProtection—Lacticacid(lactate)dehydrogenase–MonoamineoxidaseMedicaldictionaryforregulatoryactivitiesMeta-iodobenzylguanidine又は3-Iodobenzylguanidine—Magneticresonanceimaging-Notevaluable日本語・内容アラニンアミノトランスフェラーゼアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ血漿中濃度時間曲線下面積脳性ナトリウム利尿ペプチド放射能の単位(ベクレル)。1秒間に1個の原子核が崩壊して放射線を放つ放射能が1Bq信頼区間最高濃度完全奏効コンピュータ断層撮影シクロホスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジンシトクロムP450ドーパミンβ・水酸化酵素ドーパ脱炭酸酵素用量制限毒性米国東海岸がん臨床試験グループ-推算糸球体濾過量-最大の解析対象集団顆粒球コロニー刺激因子ヒトether-a-go-go関連遺伝子125mmol/LNaCl、4.8mmol/LKCl、2.6mmol/LCaCl2、1.2mmol/LMgSO4、5.6mmol/Lグルコース、25mmol/LHEPES及び1mmol/Lアスコルビン酸を含むpH7.35の溶液ノルアドレナリン(3H)5-ヒドロキシトリプタミン350%阻害濃度国際放射線防護委員会放射能分布率、臓器放射能/投与放射能×100急速に活性化する遅延整流カリウム電流ミカエリス・メンテン定数(親和性の指標)乳酸脱水素酵素LLC-PK1にヒトMultipledrugresistance1(MDR1)cDNAを導入し、頂端膜側にP-糖蛋白質を発現させたものブタ腎臓由来細胞株モノアミン酸化酵素ICH国際医薬用語集メタヨードベンジルグアニジン又は3-ヨードベンジルグアニジン3-ヨードベンジルグアニジン(123I)3-ヨードベンジルグアニジン(125I)3-ヨードベンジルグアニジン(131I)磁気共鳴撮影法平均滞留時間評価不能略語表EORTCQLQ-C30EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerQualityofLifeQuestionnaireCore30-NE-NGSPNationalGlycohemoglobinノルアドレナリン又はnorepinephrine全米グリコヘモグロビン標準化プログラムニューヨーク心臓協会客観的奏効率ラット褐色細胞腫由来細胞株進行フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ褐色細胞腫・パラガングリオーマ部分奏効基本語クオリティ・オブ・ライフ(生活の質)固形がんの治療効果判定のためのガイドライン安全性解析対象集団安定器官別大分類血中酸素飽和度ヒツジ赤血球チロシン水酸化酵素血中濃度半減期小胞モノアミン輸送体最大取り込み速度定常状態における分布容積世界保健機関StandardizationProgramNYHANewYorkHeartAssociationORRObjectiveresponseratePC12-PDProgressivediseasePNMTPhenylethanolamineN-MethyltransferasePPGLPheochromocytoma・ParagangliomaPRPartialresponsePTPreferredtermQOLQualityoflifeRECISTResponseevaluationcriteriain(guideline)solidtumours(guideline)SAFSafetyAnalysisSetSDStablediseaseSOCSystemOrganClassSpO2SaturationofpercutaneousoxygenSRBC-Sv-実効線量の単位(シーベルト)。生体が放射線を受けたときその影響の度合いを測る物差しとして使われる単位で、吸収線量から放射線の種類や性質、臓器・組織の種類を考慮して算出されるTHTyrosineHydroxylaset1/2-VMATVesicularmonoaminetransporterVmax-Vss-WHOWorldhealthorganizationI.概要に関する項目I.概要に関する項目1.開発の経緯3-ヨードベンジルグアニジン(131I)(131I-MIBG)は、交感神経遮断性降圧剤であるグアネチジン類似の3-ヨードベンジルグアニジン(MIBG)のヨウ素を放射性ヨウ素(131I)で置換した化合物で1)、ノルアドレナリンと同様に、受動的拡散とuptake-1による能動的なメカニズムで副腎髄質や交感神経終末に取り込まれる。MIBGは、標識に用いる放射性ヨウ素の核物理学的特性が異なる123I標識3-ヨードベンジルグアニジン(以下、123I-MIBG)が臨床使用されている。123Iは物理的半減期が約13時間と短く、放射線はガンマ線のみを放出するため、診断用途に適している。国内では、123I-MIBGを有効成分とする診断薬「ミオMIBG®-I123注射液」を富士フイルム富山化学株式会社が販売している。一方で、131Iは物理学的半減期が約8日と長く、ガンマ線に加えて、細胞傷害能力の高いベータ線も放出するため、治療用途にも適している。褐色細胞腫・パラガングリオーマ(PPGL)は、神経堤を起源とするクロム親和性細胞から発生し、MIBGを取り込む性質を有することから、123I-MIBGシンチグラフィによりMIBGの腫瘍への集積状況を確認することができる。そのため、集積の確認後に高用量の131I-MIBGを投与することで腫瘍特異的な集積に基づく抗腫瘍効果が期待できる。131I-MIBGによる核医学治療は、国内外のガイドラインi-iv)において外科的切除不能例、遠隔転移例及び外科的切除後の局所再発例など、外科的切除による治癒が困難な症例(いわゆる、難治性PPGL)の治療選択肢として推奨されているが、国内では未承認のため、海外で薬事承認されている治療用131I-MIBGを患者が個人輸入する必要があり、さらに、自由診療となることから、ごく一部の患者でのみ行われていた。このような背景から、2011年に厚生労働省からの医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の開発要望募集に呼応し、日本癌治療学会、日本内分泌学会、患者会等が治療用131I-MIBGの開発を要望した。翌年12月に開催された「第14回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で、治療用131I-MIBGは「医療上の必要性が高い」と評価され、2013年に開発企業の公募が行われた。一方、2016年に開催された「第38回先進医療会議」では、難治性PPGLを対象とした治療用131I-MIBGによる核医学治療に関する研究計画及び薬事承認申請に向けたロードマップが示され、医療上の必要性の高い抗がん剤を用いる先進医療B2,3)として了承された。PDRファーマ株式会社は、治療用131I-MIBGの開発の意思を厚生労働省に表明し、131I-MIBGを有効成分とするライアットMIBG-I131静注(以下、本剤)の承認取得に向けて、難治性のPPGL患者を対象とした第II相臨床試験4,5)を実施した。第II相臨床試験4,5)において、主要評価項目である尿中カテコールアミン類(アドレナリン、ノルアドレナリン、メタネフリン、ノルメタネフリン)の減少がみられ、本剤の有効性及び安全性が確認されたことから製造販売承認申請を行い、2021年9月に「MIBG集積陽性の治癒切除不能な褐色細胞腫・パラガングリオーマ」を効能又は効果として承認された。なお、本剤は2020年12月に希少疾病用医薬品指定を受けた[指定番号(R2薬)第500号]。2.製品の治療学的特性(1)本剤は、ノルアドレナリンに類似した構造を有するMIBGのヨウ素原子を放射性同位体(131I)に置換した、ベータ線を放出する放射性医薬品である。主にノルアドレナリントランスポーターを介した再摂取機構(uptake-1)により腫瘍細胞内に取り込まれ、ベータ線により細胞を傷害することで、腫瘍の増殖を抑制すると考えられており、PPGLに対して、腫瘍特異的な集積に基づく抗腫瘍効果が認められた6)。(「III.1.(7)その他の主な示性値」、「VI.薬効薬理に関する項目」の項参照)(2)123I-MIBG集積陽性の難治性PPGL患者を対象とした国内第II相臨床試験4,5)において尿中カテコールアミン類の奏効*率は23.5%(4/17例)であり、奏効率の閾値を5%とした正確な二項検定(有意水準片側5%)を実施した結果、本剤投与により有意に高い奏効率が認められた(p=0.009)。また、RECIST規準(Ver.1.1)による独立中央判定の客観的奏効*率(ORR)は5.9%(1/17例)であり、腫瘍縮小効果の評価対象となった10/14例に腫瘍径和の「縮小」が認められた。(「V.5.(4)検証的試験」の項参照)(3)123I-MIBG集積陽性の難治性PPGL患者を対象とした国内第II相臨床試験4,5)において、本剤が投与された16例全例(100%)に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少81.3%(13/16例)、悪心68.8%(11/16例)、血小板数減少62.5%(10/16例)であった。1I.概要に関する項目123I-MIBG集積陽性の難治性褐色細胞腫・パラガングリオーマ患者を対象とした先進医療B2,3)の臨床試験において、本剤が投与された20例全例(100%)に副作用が認められた。全コースを通して発生した主な副作用は、血小板数減少75.0%(15/20例)、食欲減退70.0%(14/20例)、リンパ球数減少65.0%(13/20例)であった。(「V.5.(4)検証的試験」、(「VIII.8.副作用」の項参照)(4)本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始することが求められている。(「VIII.1.警告内容とその理由」の項参照)*完全奏効+部分奏効3.製品の製剤学的特性(1)本剤は被曝軽減のため、バイアルは鉛容器に梱包されている。(「IV.10.(1)注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報」の項参照)(2)本剤は解凍開始後4時間以内に投与を開始すること。また、解凍後に再凍結しないこと。(「VIII.11.適用上の注意」の項参照)4.適正使用に関して周知すべき特性適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等RMP有最適使用推進ガイドライン無保険適用上の留意事項通知無本剤は2020年12月に「3-ヨードベンジルグアニジン(MIBG)シンチグラフィ陽性の難治性褐色細胞腫・パラガングリオーマ」を予定される効能又は効果として、希少疾病用医薬品指定を受けた*[指定番号(R2薬)第500号]。*本剤は「MIBG集積陽性の治癒切除不能な褐色細胞腫・パラガングリオーマ」を効能又は効果として製造販売承認を取得した。5.承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件1.医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。2.国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。(2)流通・使用上の制限事項「使用の制限あり」本剤は放射性医薬品であることから、以下の制限事項を考慮すること。・本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知(患者退出等を含む)等を遵守し、適正に使用すること。有/無タイトル、参照先有「I.6.RMPの概要」の項参照・医療従事者向け資材「ライアットMIBG-I131静注を適正にご使用いただくために」(「XIII.2.その他の関連資料」の項参照)・患者向け資材「ライアットMIBGによる治療を受ける患者さんとご家族の方へ」(「X.5.患者向け資材」「XIII.2.その他の関連資料」の項参照)追加のリスク最小化活動として作成されている資材2I.概要に関する項目6.RMPの概要医薬品リスク管理計画書(RMP)の概要安全性検討事項【重要な特定されたリスク】骨髄抑制有効性に関する検討事項該当なし↓上記に基づく安全性監視のための活動医薬品安全性監視計画通常の医薬品安全性監視活動有効性に関する調査・試験の計画【重要な潜在的リスク】【重要な不足情報】二次性悪性腫瘍該当なし甲状腺機能低下症↓上記に基づくリスク最小化のための活動リスク最小化計画通常のリスク最小化活動追加のリスク最小化活動・医療従事者向け資材の作成と提供・患者向け資材の作成と提供追加の医薬品安全性監視活動・一般使用成績調査(全例調査)該当なし※最新の情報は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。3II.名称に関する項目II.名称に関する項目1.販売名(1)和名ライアットMIBG-I131静注(2)洋名RaiattMIBG-I131Injection(3)名称の由来RadioActiveIodineATtacksTumorsの頭文字に由来2.一般名(1)和名(命名法)3-ヨードベンジルグアニジン(131I)(JAN)(2)洋名(命名法)3-Iodobenzylguanidine(131I)(JAN)(3)ステム(stem)io(d)-/-io-3.構造式又は示性式4.分子式及び分子量分子式:C8H10131IN3分子量:279.095.化学名(命名法)又は本質3-Iodobenzylguanidine(131I)6.慣用名,別名,略号,記号番号別名:ヨーベングアンI131、m-ヨードベンジルグアニジン(131I)、131I-m-ヨードベンジルグアニジン略称:131I-MIBG、MIBG(131I)開発番号:F-16144III.有効成分に関する項目III.有効成分に関する項目1.物理化学的性質(1)外観・性状性状:白色の結晶又は結晶性の粉末注)本剤は、硫酸3-ヨードベンジルグアニジンとヨウ化ナトリウム(131I)を原料として、3-ヨードベンジルグアニジンのヨウ素原子を131Iで置換することにより得られる。131Iは短寿命の放射性同位元素であり、原薬を単離せずに原料から製剤まで一貫して製造するため、本剤原薬の物理化学的特性に関する知見はない。そのため、「1.物理化学的性質(1)~(6)」については、原薬の標識前駆体である「硫酸3-ヨードベンジルグアニジン」について記載する。(2)溶解性(室温)メタノール:27.5mg/mL水:10.6mg/mLエタノール:0.49mg/mLn-プロパノール:0.18mg/mLアセトニトリル:0.09mg/mLアセトン:0.07mg/mLトルエン:0.06mg/mL酢酸エチル:0.04mg/mL(3)吸湿性該当資料なし(4)融点(分解点),沸点,凝固点該当資料なし(5)酸塩基解離定数該当資料なし(6)分配係数該当資料なし5III.有効成分に関する項目(7)その他の主な示性値核物理学的特性(131Iとして)物理的半減期:8.0252日崩壊形式:β-主なβ線エネルギー:606keV(89.5%)主なγ線エネルギー:365keV(81.7%)減衰表:経過時間残存放射能経過時間残存放射能経過時間残存放射能(時間)(%)2093.12192.72292.42392.12491.72591.42691.12790.72890.42990.13089.8(時間)(%)(時間)(%)-6102.2797.5-5101.8897.2-4101.4996.8-3101.11096.5-2100.71196.1-1100.41295.801001395.4199.61495.1299.31594.7398.91694.4498.61794.1598.21893.7697.91993.42.有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし3.有効成分の確認試験法,定量法該当資料なし6IV.製剤に関する項目IV.製剤に関する項目1.剤形(1)剤形の区別注射剤(2)製剤の外観及び性状無色~淡黄色澄明の液(3)識別コード該当しない(4)製剤の物性pH:4.0~6.0浸透圧比:1~2(生理食塩液に対する比)(5)その他本剤は注射剤であり、内容液は無菌である。2.製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤販売名ライアットMIBG-I131静注5.0mL1バイアル中有効成分3-ヨードベンジルグアニジン(131I)1.85GBq(検定日時)ベンジルアルコール氷酢酸添加剤酢酸ナトリウム水和物水酸化ナトリウム生理食塩液(2)電解質等の濃度該当しない(3)熱量該当しない3.添付溶解液の組成及び容量該当しない4.力価該当しない5.混入する可能性のある夾雑物特になし52mg適量適量適量4.3mL7IV.製剤に関する項目6.製剤の各種条件下における安定性本剤を二次包装した状態での安定性は次のとおりであった。なお、加速試験は実施しなかった。試験の種類保存条件保存形態保存期間検定日時(製造日翌日12時)の31時間後製造24時間後結果規格内。いずれの保存条件でも放射化学的異物が経時的に増加し、製造9時間後には規格(7%以下)を逸脱した。製造24時間後には黄褐色に着色が認められた。その他の項目は規格内。長期保存試験苛酷試験(冷蔵)苛酷試験(室温)-20±5°C5±3°C25±2°Cガラスバイアルを二次包装である鉛容器に入れた状態<試験項目>長期保存試験:性状、確認試験(1)(2)、pH、純度試験、エンドトキシン、無菌、定量法、浸透圧比、実容量、不溶性異物、純度試験、比放射能、定量法苛酷試験:性状、確認試験(2)、pH、純度試験、定量法、浸透圧比、不溶性異物、純度試験7.調製法及び溶解後の安定性該当しない8.他剤との配合変化(物理化学的変化)該当資料なし9.溶出性該当しない10.容器・包装(1)注意が必要な容器・包装,外観が特殊な容器・包装に関する情報被曝軽減のため、バイアルは鉛容器に梱包されている。(2)包装5.0mL[1バイアル](3)予備容量該当しない(4)容器の材質包装容器ガラスバイアル施栓系ゴム栓シールアルミキャップ11.別途提供される資材類該当しない12.その他該当しない8V.治療に関する項目V.治療に関する項目1.効能又は効果MIBG集積陽性の治癒切除不能な褐色細胞腫・パラガングリオーマ2.効能又は効果に関連する注意(解説)国内第II相臨床試験4,5)で設定された組み入れ基準や実施方法に従った上で、本剤の有効性及び安全性が確認されていることから、本剤の適応患者の選択にあたっては、「17.臨床成績」の項の内容を熟知して実施する必要があるため設定した。3.用法及び用量(1)用法及び用量の解説通常、成人には3-ヨードベンジルグアニジン(131I)として1回5.55~7.4GBqを1時間かけて点滴静注する。(2)用法及び用量の設定経緯・根拠忍容性先進医療B2,3)では忍容性評価を目的とし、1回あたり7.4GBq(131Iの施設基準数量が7.4GBqを下回る施設においては、5.55GBq)の治療用131I-MIBGを投与したときの用量制限毒性(DLT)が評価された。その結果、治療用131I-MIBGが投与された20例全例にDLTの発現は認められなかった。なお、本剤の国内第II相臨床試験4,5)では先進医療B2,3)と同じ用量で実施していることから、本用量での忍容性が確認されたと考えた。有効性及び安全性国内第II相臨床試験4,5)では、申請予定の用法・用量である7.4GBq(131Iの施設基準数量が7.4GBqを下回る施設においては、5.55GBq)の本剤を約1時間かけて投与した結果、尿中カテコールアミン類の奏効率は23.5%、RECIST規準による独立中央判定のORRは5.9%であった。また、治療効果の持続の観点では、本剤による単回の治療で、投与24週後においても多くの症例で尿中カテコールアミン類の減少及び標的病変の縮小が認められた。これらより、本剤の単回投与で、カテコールアミンの減少効果及び腫瘍縮小効果が確認された。先進医療B2,3)では、治療用131I-MIBGの1回あたりの投与量として7.4GBq(131Iの施設基準数量が7.4GBqを下回る施設においては,5.55GBq)を1コースとして、症例が継続基準を満たした場合に24週ごとに最大3回繰り返し投与された。治療の継続基準としては、症例の骨髄機能、腎機能、肝機能及び全身状態が確認された。その結果、RECIST規準によるORRは10.0%であり、腫瘍縮小効果が認められた。国内第II相臨床試験4,5)の結果から、申請予定の用法・用量で本剤を単回投与した際の安全性プロファイルは概して良好であった。先進医療B2,3)及び国内外の公表文献から、申請予定の用法・用量で繰り返し投与した際の安全性は、概ねGrade3以下の骨髄抑制や放射線宿酔症状がみられる程度であり、許容可能であることが示された。また、1回あたりの投与量として、7.4GBq(最小投与量は5.55GBq)を少なくとも3カ月以上の間隔をあけて、約20~40GBqの累積投与量まで投与を繰り返し実施した場合でも、安全性上の新たな懸念はないと考えた。これらを踏まえ、本剤の用法・用量を設定した。5.効能又は効果に関連する注意「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。[17.1.1参照]9V.治療に関する項目4.用法及び用量に関連する注意(解説)国内第II相臨床試験4,5)で設定された用法及び用量で、本剤の有効性及び安全性が確認されていることから、本剤の投与量、投与回数等については、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、関連学会の最新のガイドライン等を参考にした上で選択する必要があるため設定した。(解説)本剤から遊離した放射性ヨードは甲状腺に集積する性質があり、甲状腺の被曝により甲状腺機能低下症等の副作用が発現する可能性がある。放射性ヨードの甲状腺への集積を防止するために設定した。7.用法及び用量に関連する注意7.1本剤の投与量、投与回数等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、関連学会の最新のガイドライン等を参考にした上で選択すること。[17.1.1参照]7.2本剤の投与にあたっては、遊離した放射性ヨードが甲状腺に摂取されることを防止するため、本剤投与前からヨード剤を投与すること。[17.1.1参照]5.臨床成績(1)臨床データパッケージ試験名試験対象[試験番号]デザイン概要評価資料/(主要評価項目)参考資料尿中カテコールア評価資料ミン類の奏効率忍容性(用量制限参考資料毒性の発現率)薬物動態(血中放射能濃度推移、尿参考資料中排泄)*2本剤と同一有効成分の131I-MIBGを含む放射性診断薬。診断用量の131I-MIBGを有効成分として、シンチグラフィによる褐色細胞腫等の診断に用いられていたが、「ミオMIBG®-I123注射液」に同診断の効能を追加したことに伴い、2016年に承認を整理した。(2)臨床薬理試験2,3)先進医療B[iCREK2014-10]【試験概要】国内第II相臨床試験[P-1614-21]4,5)先進医療B臨床研究[iCREK2014-10]2,3)多施設共同難治性PPGL*1単群非盲検17例多施設共同難治性PPGL*1単群非盲検20例多施設共同褐色細胞腫4例単群非盲検及びその疑診試験薬本剤海外承認131I-MIBG製剤診断用診断用131I-MIBG注射液*2の第I相臨床試験7)131I-MIBG注射液*2例8例*1下記1)~4)のいずれかを満たし、かつ外科的切除や根治的放射線外照射が不可能なものを難治性PPGLと目的123I-MIBG集積陽性の難治性PPGL患者を対象として、131I-MIBGによる核医学治療を実施した時の安全性及び有効性を評価する。定義した。1)初発時に原発巣の高度な局所進展を有するPPGL2)初発時に遠隔転移を有する悪性PPGL3)外科的切除を行うも局所再発を来したPPGL4)外科的切除を行うも遠隔転移再発を来した悪性PPGL試験デザイン多施設共同単群非盲検試験対象20歳以上の難治性PPGL患者20例最大の解析集団(FAS):20例安全性解析対象集団(SAF):20例主な登録基準(1)PPGL、悪性PPGLのいずれかと診断されている患者。(2)以下に定義する難治性PPGLと診断されている患者。下記1)~4)のいずれかを満たし、かつ外科的切除や根治的放射線外照射が不可能なものを難治性PPGLと定義する。1)初発時に原発巣の高度な局所進展を有するPPGL2)初発時に遠隔転移を有する悪性PPGL10V.治療に関する項目3)外科的切除を行うも局所再発を来したPPGL4)外科的切除を行うも遠隔転移再発を来した悪性PPGL(3)1つ以上の病変(原発病変、再発病変を問わない)において123I-MIBGシンチグラフィにて集積陽性を示す患者。(4)ECOGPerformanceStatusで0又は1、KarnofskyPerformanceScaleで80%以上である患者。主な除外基準(1)活動性の重複がんを有する患者。(2)これまでに実施した131I-MIBGによる核医学治療で、治療後半年以内に実施された治療効果判定で明らかな増悪を認めている患者。(3)これまでに実施した131I-MIBGによる核医学治療で、治療時あるいは治療後に131I-MIBGによる核医学治療との因果関係を否定出来ないGrade2以上の非血液毒性あるいはGrade3以上の血液毒性の出現を認めている患者。試験方法・「7.4GBqの131I-MIBGを1時間以上かけて静注する」レジメンを1コースとし、患者が継続基準を満たした場合、24週ごとに繰り返した。ただし、131Iの施設基準数量が7.4GBqを下回る施設に限り、それを超えない最大量を投与するが、5.55GBqを最低量とした。各コースとも131I-MIBGの用法用量は一定とした。・甲状腺ブロックとして、本剤投与の1~3日前から投与後7日までヨウ化カリウム300mg/日を経口投与した。・放射線宿酔予防のために5-HT3受容体拮抗型制吐剤の使用を推奨した。・継続基準をすべて満たさなかった場合は治療を休止し、治療休止後84日以内に継続基準をすべて満たした場合は治療再開を検討することとした。また、本試験で定めたいずれかの治療中止基準に抵触した場合はプロトコル治療を中止した。主要評価項目用量制限毒性(DLT)の発現率<DLTの定義>重篤な副作用に対する厳密な経過観察を含む何らかの追加の介入を必要とする副作用として、Grade3以上の非血液毒性又はGrade4以上の血液毒性をDLTとした。DLTが発現した患者の割合をDLT発現率とした。DLTの評価期間は、第1コースの投与日から第1コースのコース治療12週後の安全性評価終了時までとした。ただし、悪心については除外することとした。また、以下の非血液毒性については、その重篤度を考慮してGrade4以上を含め、Grade3以下を含めない。1)嘔吐、2)食欲不振、3)高血圧副次評価項目(安全性)有害事象及び副作用*1の種類と頻度*2*1有害事象は、全コース中の最悪のGradeによって評価した。副作用は、有害事象のうち、プロトコル治療との因果関係が否定できないか不明と判断されるすべての有害事象とした。*2評価は各コース131I-MIBG投与後4日以内は連日、その後は投与後2、4、6、8、12、16、20週、及び最終コース終了後12週(治療終了)に実施した。副次評価項目(有効性)*3(1)RECIST規準(Ver.1.1)によるORR(2)123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率(3)全生存期間(4)無増悪生存期間*3検査は131I-MIBG投与前及び131I-MIBG投与日から12週後に実施した。解析方法主要評価項目は、DLT発現の有無を求め、その割合によりDLT発現率を推定した。区間推定は二項分布に基づく正確な方法を用いた。また、有害事象及び副作用の種類と頻度を求め、必要に応じて95%信頼区間(CI)を求めた。95%CIは二項分布に基づく正確な方法により算出した。有効性については、RECIST規準(Ver.1.1)におけるORR及び123I-MIBGシンチグラフィにおける奏効率を求め、それぞれの95%CIは二項分布に基づく正確な方法により算出した。Kaplan-Meier法を用いて全生存曲線及び無増悪生存曲線を求め、中央値や年次率を算出した。なお、全生存期間は登録日を起算日としてあらゆる原因による死亡日までの期間*4、無増悪生存期間は登録日を起算日として増悪と判断された日又はあらゆる原因による死亡日のうち早い方までの期間*5とした。*4生存例では最終生存確認日、追跡不能例では追跡不能となる以前で生存が確認されていた最終日をもって打ち切りとした。*5増悪は[RECIST総合効果]又は[MIBGシンチグラフィ総合効果]の画像診断に基づく進行により判断した。増悪と判断されていない生存例では画像診断に基づいて増悪がないことが確認された最終日(最終無増悪生存確認日)をもって打ち切りとした。11V.治療に関する項目【結果】<主要評価項目>本剤が投与された20例全例にDLTは認められなかった。<副次評価項目(安全性)>本剤が投与された20例全例(100%)に副作用が認められた。全コースをとおして発現した主な副作用は、血小板数減少75.0%(15/20例)、食欲減退70.0%(14/20例)、リンパ球数減少65.0%(13/20例)であった。転帰が死亡となった有害事象の発現はなかった。重篤な有害事象の発現はなかった。試験中止に至る有害事象の発現はなかった。全コースをとおして本試験で認められた有害事象及び副作用について、器官別大分類(SOC)及び基本語(PT)で分類した発現数及び割合は下表のとおりであった。有害事象及び副作用の種類有害事象及び副作用の種類と発現率有害事象副作用発現例数(%)発現例数(%)全体2020いずれかの有害事象・副作用あり臨床検査血小板数減少リンパ球数減少白血球数減少好中球数減少血圧上昇体重減少血中ビリルビン増加単球数増加アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中アルカリホスファターゼ増加血中乳酸脱水素酵素増加胃腸障害悪心便秘嘔吐唾液管の炎症下痢腹部不快感上腹部痛非感染性唾液腺炎口内乾燥胃炎食道炎非感染性歯肉炎代謝および栄養障害食欲減退低アルブミン血症低蛋白血症一般・全身障害および投与部位の状態倦怠感注入部位反応末梢性浮腫注射部位反応注入部位血管外漏出疼痛血液およびリンパ系障害貧血(100)20(100)2019(95.0)19(95.0)15(75.0)15(75.0)13(65.0)13(65.0)10(50.0)10(50.0)8(40.0)8(40.0)2(10.0)2(10.0)2(10.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)017(85.0)15(75.0)11(55.0)10(50.0)9(45.0)6(30.0)5(25.0)5(25.0)3(15.0)3(15.0)3(15.0)1(5.0)2(10.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)015(75.0)14(70.0)14(70.0)14(70.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)012(60.0)11(55.0)9(45.0)8(40.0)3(15.0)1(5.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)09(45.0)9(45.0)9(45.0)9(45.0)12V.治療に関する項目神経系障害8(40.0)4(20.0)傾眠5(25.0)頭痛4(20.0)味覚異常1(5.0)感覚鈍麻1(5.0)1(5.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)心臓障害4(20.0)4(20.0)心不全3(15.0)動悸1(5.0)上室性期外収縮1(5.0)0血管障害4(20.0)2(10.0)高血圧2(10.0)低血圧2(10.0)起立性低血圧1(5.0)0皮膚および皮下組織障害4(20.0)1(5.0)筋肉痛1(5.0)背部痛1(5.0)0頚部痛1(5.0)0筋骨格系胸痛1(5.0)0感染症および寄生虫症4(20.0)0ウイルス性上気道感染1(5.0)0歯肉炎1(5.0)0インフルエンザ1(5.0)0皮膚感染1(5.0)0呼吸器、胸郭および縦隔障害2(10.0)1(5.0)3(15.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)皮下出血1(5.0)多汗症1(5.0)0そう痒症1(5.0)0皮膚炎1(5.0)01(5.0)筋骨格系および結合組織障害4(20.0)1(5.0)1(5.0)咳嗽1(5.0)1(5.0)湿性咳嗽1(5.0)0傷害、中毒および処置合併症1(5.0)1(5.0)転倒1(5.0)腎および尿路障害1(5.0)1(5.0)1(5.0)血尿1(5.0)精神障害1(5.0)0不眠症1(5.0)0(5.0)1MedDRA/Jver.23.0、SAF有害事象は、全コース中の最悪のGradeによって評価した。副作用は、有害事象のうち、プロトコル治療との因果関係が否定できないか不明と判断されるすべての有害事象とした。<副次評価項目(有効性)>(1)RECIST規準(Ver.1.1)による客観的奏効率RECIST規準(Ver.1.1)によるORRは下表のとおりであった。RECIST規準による客観的奏効率最良総合効果(confirmationあり)n=20奏効率(CR+PR)[95%信頼区間]a)2(10.0)[1.2、31.7]CR2(10.0)PR0(0.0)SD13(65.0)PD3(15.0)NE2(10.0)不明0(0.0)例数(%)、a)二項分布に基づく正確信頼区間13V.治療に関する項目(2)123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率は下表のとおりであった。123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率最良総合効果第1コースn=20第2コースn=20第3コースn=20奏効率(CR+PR)[95%信頼区間]a)7(35.0)[15.4、59.2]3(15.0)[3.2、37.9]3(15.0)[3.2、37.9]CR2(10.0)1(5.0)0(0.0)PR5(25.0)2(10.0)3(15.0)SD8(40.0)4(20.0)0(0.0)PD4(20.0)1(5.0)0(0.0)Non-CR/Non-PD1(5.0)0(0.0)0(0.0)NE0(0.0)0(0.0)0(0.0)不明0(0.0)12(60.0)17(85.0)例数(%)a)二項分布に基づく正確信頼区間(3)全生存期間全生存期間は下図のとおりであった。全生存期間について、登録から6カ月(168日)以内に死亡イベントは認められず、6カ月生存率は100.0%と推定された。追跡期間中に認められた死亡は1例のみであったため、全生存期間中央値(点推定値)は算出できなかった。全生存期間※追跡期間中に1例死亡(死亡理由:原発死、死亡日229日目)統計量登録日からの経過日数全生存期間中央値(日)0285684112140168全生存率(%)100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0点推定値:-95%CI下限:-95%CI上限:-全生存例数20202020201919イベントあり例数0000000打ち切り例数0000011観察期間(日)%値最小値:115、25%値:281、中央値:368.5、75%値:512.5、最大値:61914V.治療に関する項目(4)無増悪生存期間無増悪生存期間は下図のとおりであった。無増悪生存期間について、登録から6カ月(168日)以内に4例の増悪イベントが認められ、6カ月無増悪生存率は80.0%と推定された。増悪は5例のみであったため、無増悪生存期間中央値(点推定値)は算出できなかった。無増悪生存期間統計量登録日からの経過日数無増悪生存期間中央値(日)0285684112140168無増悪生存率(%)100.0100.0100.0100.090.080.080.0点推定値:-95%CI下限:30195%CI上限:-無増悪生存例数20202020181515イベントあり例数0000244打ち切り例数0000011観察期間(日)%値最小値:110、25%値:165.5、中央値:297.5、75%値:470、最大値:619(3)用量反応探索試験該当資料なし15V.治療に関する項目(4)検証的試験1)有効性検証試験4,5)国内第II相臨床試験[P-1614-21]【試験概要】目的123I-MIBG集積陽性の難治性PPGL患者を対象として、本剤による核医学治療を実施した時の有効性及び安全性を評価する。試験デザイン多施設共同単群非盲検試験対象20歳以上の難治性PPGL患者17例FAS:17例SAF:16例主な登録基準(1)PPGL、悪性PPGLのいずれかと診断されている患者。(2)以下に定義する難治性PPGLと診断されている患者。下記1)~4)のいずれかを満たし、かつ外科的切除や根治的放射線外照射が不可能なものを難治性PPGLと定義する。1)初発時に原発巣の高度な局所進展を有するPPGL2)初発時に遠隔転移を有する悪性PPGL3)外科的切除を行うも局所再発を来したPPGL4)外科的切除を行うも遠隔転移再発を来した悪性PPGL(3)RECIST規準(Ver.1.1)に則った測定可能病変を1つ以上有する患者。(4)スクリーニング時に実施されたCT(又はMRI)画像で確認された標的病変の1つ以上で、スクリーニング時に実施された123I-MIBGシンチグラフィで集積陽性が確認されている患者。(5)スクリーニング時の尿中カテコールアミン類について、いずれかの検査値が基準値上限の3倍以上を示す患者。なお、検査値については、2回の検査のいずれも基準値上限の3倍以上を示す必要がある。(6)スクリーニング時の検査値が以下のすべての基準を満たす患者。1)骨髄機能a)顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)製剤非投与下で白血球数≥3000/mm3b)非輸血下でヘモグロビン≥9.0g/dLc)非輸血下で血小板数≥10×104/mm3※「G-CSF製剤非投与下」とは、G-CSF使用歴がない、もしくは使用歴がある場合は最後の使用から8日以上経過。※「非輸血下」とは、輸血歴がない、もしくは輸血歴がある場合は最後の輸血から29日以上経過。2)腎機能推定糸球体濾過量(eGFR)≥30mL/min/1.73m23)肝機能a)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)<100IU/Lb)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)<100IU/Lc)乳酸脱水素酵素(LDH)<400IU/L4)心機能NYHA心機能分類がI度以下5)糖尿病・内分泌疾患HbA1c<8.0%(NGSP)6)呼吸状態大気中における血中酸素飽和度(SpO2)≥96%(7)標準的な治療法で効果がなかった、又は他に適切な治療法がない患者。(8)ECOGPerformanceStatusが0又は1の患者。主な除外基準(1)活動性の重複がんを有する患者。(2)これまでにMIBG核医学治療を受けたことのある患者。(3)131I-MIBGの集積を抑制する薬剤を所定の期間、中止することができない患者。(4)スクリーニング検査の7日前から本剤投与後24週までα-メチルパラチロシンの服用を中止することができない患者。(5)登録前8週以内に、手術療法、CVD療法、肝転移に対する経カテーテル肝動脈塞栓術、骨転移に対する薬物療法、又は放射線外照射療法を受けたことがある患者。試験方法・本剤7.4GBqを約1時間かけて静注する(単回投与)。投与量について、131Iの施設基準数量が7.4GBqを下回る施設に限り、5.55GBqを最低量として施設基準数量を超えない最大量を投与した。・甲状腺ブロックとして、本剤投与の1~3日前(少なくとも投与前24時間より早く)から投与後7日までヨウ化カリウム300mg/日を経口投与した。16V.治療に関する項目・本剤投与による悪心・嘔吐・食欲不振などの上部消化管症状を緩和するため、投与日の投与前に5-HT3受容体拮抗型制吐剤を投与した。主要評価項目尿中カテコールアミン類*1の奏効率尿中カテコールアミン類の最良減少効果が完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)と判定された症例の割合とした。*1アドレナリン、ノルアドレナリン、メタネフリン及びノルメタネフリン。検査は本剤投与前、本剤投与日から12及び24週後に実施した。副次評価項目(有効性)(1)尿中カテコールアミンの奏効率尿中カテコールアミンの最良減少効果がCR又はPRと判定された症例の割合とした。(2)尿中カテコールアミン代謝産物*2の奏効率尿中カテコールアミン代謝産物の最良減少効果がCR又はPRと判定された症例の割合とした。*2メタネフリン及びノルメタネフリン(3)尿中カテコールアミン類の経時推移各尿中カテコールアミン類について、ベースラインと各評価時点での検査値とした。(4)尿中カテコールアミン類の最大減少率スクリーニング時の2回の検査でいずれも基準値上限の3倍以上であった尿中カテコールアミン類について、症例ごとに変化率が最大減少を示すカテコールアミン類を抽出した。(5)独立中央判定による客観的奏効率(ORR)及び施設判定によるORR独立中央判定:読影委員会によりRECIST規準(Ver1.1)の最良総合効果がCR又はPRと判定された症例の割合とした。施設判定:治験責任医師又は治験分担医師によりRECIST規準(Ver.1.1)の最良総合効果がCR又はPRと判定された症例の割合とした。(6)標的病変の腫瘍径和の最大減少率独立中央判定及び施設判定による標的病変の腫瘍径和の最大減少率とした。(7)123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率*3治験責任医師又は治験分担医師により123I-MIBGシンチグラフィの最良総合効果がCR又はPRと判定された症例の割合とした。(8)EORTCQLQ-C30及びEQ-5DによるQOL評価*3症例が回答したEORTCQLQ-C30及びEQ-5Dの質問票の、ベースラインと各評価時点での尺度又はインデックススコアとした。*3画像検査及びQOL調査は本剤投与前、本剤投与日から12及び24週後に実施した。安全性評価項目(1)有害事象登録日から治験薬投与後24週(169±7日)又は治験中止時の検査(治験中止時の検査が行えなかった場合は中止を決定した日)までに発現した有害事象(2)体重(3)ECOGPerformanceStatus(4)自覚症状及び他覚所見(5)バイタルサイン(収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数及び体温)(6)血中酸素飽和度(SpO2)(7)臨床検査(血液学的検査、血液生化学的検査及び尿検査)(8)心臓超音波検査(9)12誘導心電図検査解析方法主要評価項目は尿中カテコールアミン類の奏効率とその正確な両側90%CIを算出し、奏効率の閾値を5%とした正確な二項検定(有意水準片側5%)を実施した。その他、尿中カテコールアミン及び尿中カテコールアミン代謝産物の奏効率、独立中央判定及び施設判定によるORR、123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率は、それぞれの奏効率とそれらの正確な両側90%CIを算出した。尿中カテコールアミン類の経時推移は、各尿中カテコールアミン類の測定値について、評価時点ごと及び各評価時点におけるベースラインからの変化量の記述統計量を算出した。尿中カテコールアミン類の最大減少率は、症例ごとに減少率が最大となるカテコールアミン類を抽出し、WaterfallPlotを作成した。また、標的病変の腫瘍径和の最大減少率は、独立中央判定及び施設判定における標的病変の腫瘍径和の最大減少率に対してWaterfallPlotを作成した。QOL評価では、EORTCQLQ-C30は症例により記録された各尺度について、EQ-5Dは症例により記録された各尺度に基づき得られるインデックススコアについて、評価時点ごと及び各評価時点におけるベースラインからの変化量の記述統計量を算出した。安全性については、発現した有害事象の種類、重症度及び発現率について集計した。バイタルサイン、SpO2、臨床検査等は記述統計量を算出し、尿検査等については頻度集計を実施した。17V.治療に関する項目【結果】<主要評価項目>尿中カテコールアミン類の奏効率*ベースライン時に基準値上限の3倍以上であった尿中カテコールアミン類(アドレナリン、ノルアドレナリン、メタネフリン、ノルメタネフリン)の最良減少効果(confirmationなし)の判定に基づいて算出した奏効率は下表のとおりであった。奏効率は23.5%(4/17例)[90%CI:8.5、46.1%]で、奏効率の閾値を5%とした正確な二項検定を実施した結果、奏効率は有意に高かった(p=0.009)。尿中カテコールアミン類の奏効率例数(%)a)Clopper-Pearsonの正確信頼区間b)帰無仮説(奏効率≤5%)に基づく片側検定(有意水準片側5%)*尿中カテコールアミン類の減少効果判定規準国内第II相臨床試験では、WHO基準v)及び海外臨床研究vi-x)で広く使用されている基準をもとに、尿中カテコールアミン類の減少効果の判定規準を下記のとおり設定した。<副次評価項目(有効性)>(1)尿中カテコールアミンの奏効率ベースライン時に尿中カテコールアミン(アドレナリン、ノルアドレナリン)が基準値上限の3倍以上であった症例を対象とし、尿中カテコールアミンの最良減少効果について検討した結果は下表のとおりであった。尿中カテコールアミンの奏効率例数(%)a)ベースライン時に尿中カテコールアミンが基準値上限の3倍以上であった症例b)Clopper-Pearsonの正確信頼区間最良減少効果(confirmationなし)n=17奏効率(CR+PR)[90%信頼区間]a)二項検定b)4(23.5)[8.5、46.1]p=0.009CR0PR4(23.5)SD8(47.1)PD4(23.5)NE1(5.9)CR(完全奏効):対象としたカテコールアミン類の値がすべて正常化。PR(部分奏効):対象としたカテコールアミン類の値がベースライン値と比較し、すべて50%を超えて減少。SD(安定):対象としたいずれかのカテコールアミン類の値がベースライン値と比較し50%を超えて減少していない、かつ対象としたすべてのカテコールアミン類の値が25%以上の上昇をしていない。PD(進行):対象としたいずれかのカテコールアミン類の値がベースライン値と比較し、25%以上上昇。NE(評価不能):何らかの理由により、上記のいずれにも判定できない。最良減少効果(confirmationなし)n=6a)奏効率(CR+PR)[90%信頼区間]b)1/6例[0.9、58.2]CR0PR1(16.7)SD2(33.3)PD3(50.0)NE018V.治療に関する項目(2)尿中カテコールアミン代謝産物の奏効率ベースライン時に尿中カテコールアミンの代謝産物(メタネフリン、ノルメタネフリン)が基準値上限の3倍以上であった症例を対象とし、尿中カテコールアミン代謝産物の最良減少効果について検討した結果は下表のとおりであった。尿中カテコールアミン代謝産物の奏効率例数(%)a)ベースライン時に尿中カテコールアミンが基準値上限の3倍以上であった症例b)Clopper-Pearsonの正確信頼区間(3)尿中カテコールアミン類の経時推移減少効果判定の評価対象となった尿中カテコールアミン類(アドレナリン、ノルアドレナリン、メタネフリン及びノルメタネフリン)の経時推移は、症例によるばらつきが大きかったが、経時的に減少する傾向が認められた。(4)尿中カテコールアミン類の最大減少率減少効果判定の評価対象となった尿中カテコールアミン類について、症例ごとに変化率が最大減少を示すカテコールアミン類を抽出したWaterfallPlotは下図のとおりであった。データが得られた16例中12例で尿中カテコールアミン類が「減少」を示し、その内訳はノルメタネフリンが9例、アドレナリン、ノルアドレナリン及びメタネフリンが各1例であった。50%以上の「減少」は4例であり、内訳は1例がノルアドレナリン、3例がノルメタネフリンであった。尿中カテコールアミン類の最大減少率(WaterfallPlot)(5)独立中央判定による客観的奏効率(ORR)及び施設判定によるORR独立中央判定及び施設判定における、RECIST規準(Ver.1.1)によるORRは下表のとおりであった。独立中央判定では、ベースライン評価において14例が標的病変ありと判定され、2例が非標的病変のみと判定された。また、1例は本剤投与前に治験中止となったため評価不能であった。最良総合効果は、17例中CRが0例、PRが1例であり、ORRは5.9%(1/17例)[90%CI:0.3、25.0]であった。最良減少効果(confirmationなし)n=17a)奏効率(CR+PR)[90%信頼区間]b)4(23.5)[8.5、46.1]CR0PR4(23.5)SD9(52.9)PD3(17.6)NE1(5.9)19V.治療に関する項目施設判定では、ベースライン評価において17例が標的病変ありと判定されたが、1例は本剤投与前に治験中止となったため評価不能であった。最良総合効果は、17例中CRが0例、PRが2例であり、ORRは11.8%(2/17例)[90%CI:2.1、32.6]であった。RECIST規準による客観的奏効率[独立中央判定、施設判定]例数(%)a)Clopper-Pearsonの正確信頼区間(6)標的病変の腫瘍径和の最大減少率独立中央判定及び施設判定における標的病変の腫瘍径和の最大減少率のWaterfallPlotは下図のとおりであった。独立中央判定では、データの得られた14例中10例が腫瘍径和の「縮小」を示し、30%以上の縮小が2例(うち1例は新病変が出現し、最良総合効果はPDと判定された)にみられた。また3例に20%未満の「増大」がみられ、1例については変化が認められなかった。施設判定では、データの得られた16例中10例が腫瘍径和の「縮小」を示し、30%以上の「縮小」が2例にみられた。また、20%以上の「増大」が2例に、20%未満の「増大」が4例に認められた。腫瘍径和の最大減少率(WaterfallPlot)[独立中央判定]最良総合効果(confirmationなし)独立中央判定n=17施設判定n=17奏効率(CR+PR)[90%信頼区間]a)1(5.9)[0.3、25.0]2(11.8)[2.1、32.6]CR00PR1(5.9)2(11.8)SD12(70.6)12(70.6)Non-CR/Non-PD2(11.8)0PD1(5.9)2(11.8)NE1(5.9)1(5.9)20V.治療に関する項目腫瘍径和の最大減少率(WaterfallPlot)[施設判定](7)123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率治験責任医師又は治験分担医師による123I-MIBGシンチグラフィの最良総合効果(confirmationなし)について検討した結果は下表のとおりであった。123I-MIBGシンチグラフィによる奏効率例数(%)a)Clopper-Pearsonの正確信頼区間(8)EORTCQLQ-C30及びEQ-5DによるQOL評価(参考情報)EORTCQLQ-C30による全般的健康状態に関する症例ごとの推移、EQ-5Dによるインデックススコア及びVASスコアの症例ごとの推移については、両評価方法とも症例間のばらつきが大きく、各症例での評価時点間の変動は一定の方向性を示しておらず、本剤の投与によると考えられる特徴的な傾向は認められなかった。<安全性評価項目>本剤が投与された16例全例(100%)に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少81.3%(13/16例)、悪心68.8%(11/16例)、血小板数減少62.5%(10/16例)であった。転帰が死亡となった有害事象(悪性褐色細胞腫)が1例に発現したが、治験責任医師は原疾患の進行によるものであり、本剤との因果関係は「関連なし」と判断した。その他に、重篤な有害事象の発現はなかった。また、治験の中止に至る有害事象はなかった。本治験で認められた有害事象及び副作用について、SOC及びPTで分類した発現数及び割合は下表のとおりであった。最良総合効果(confirmationなし)n=17奏効率(CR+PR)[90%信頼区間]a)5(29.4)[12.4、52.2]CR0PR5(29.4)SD8(47.1)PD3(17.6)NE1(5.9)21V.治療に関する項目有害事象及び副作用の種類と発現率有害事象及び副作用の種類有害事象発現例数(%)全体いずれかの有害事象・副作用あり心臓障害動悸左室機能不全胃腸障害腹部不快感腹痛下腹部痛便秘齲歯下痢消化不良胃潰瘍鼠径ヘルニア悪心唾液腺痛口内炎嘔吐非感染性唾液腺炎一般・全身障害および投与部位の状態胸部不快感倦怠感疼痛感染症および寄生虫症胃腸炎麦粒腫上咽頭炎傷害、中毒および処置合併症靱帯捻挫肋骨骨折挫傷熱傷臨床検査血中ビリルビン増加リンパ球数減少好中球数減少血小板数減少白血球数減少脳性ナトリウム利尿ペプチド増加肝酵素上昇代謝および栄養障害食欲減退筋骨格系および結合組織障害関節炎背部痛側腹部痛四肢痛筋骨格系胸痛筋骨格硬直悪性および詳細不明の新生物(嚢胞及びポリープを含む)皮膚の肉腫悪性褐色細胞腫副作用発現例数(%)161616(100)4(25.0)3(18.8)1(6.3)16(100)1(6.3)1(6.3)01(6.3)07(43.8)1(6.3)01(6.3)01(6.3)1(6.3)01(6.3)016(100)2(12.5)1(6.3)1(6.3)11(68.8)1(6.3)2(12.5)2(12.5)2(12.5)7(43.8)1(6.3)015(93.8)1(6.3)5(31.3)1(6.3)11(68.8)1(6.3)1(6.3)1(6.3)2(12.5)6(37.5)5(31.3)2(12.5)6(37.5)01(6.3)01(6.3)04(25.0)03(18.8)01(6.3)01(6.3)01(6.3)01(6.3)014(87.5)1(6.3)13(81.3)4(25.0)10(62.5)7(43.8)2(12.5)5(31.3)1(6.3)14(87.5)1(6.3)13(81.3)4(25.0)10(62.5)7(43.8)2(12.5)1(6.3)06(37.5)6(37.5)7(43.8)1(6.3)4(25.0)01(6.3)01(6.3)01(6.3)01(6.3)02(12.5)01(6.3)01(6.3)06(37.5)6(37.5)1(6.3)1(6.3)22V.治療に関する項目神経系障害8(50.0)6(37.5)浮動性めまい2(12.5)0起立性めまい1(6.3)0頭痛6(37.5)生殖系および乳房障害2(12.5)1(6.3)血管障害2(12.5)2(12.5)6(37.5)1(6.3)子宮出血1(6.3)0呼吸器、胸郭および縦隔障害3(18.8)0咳嗽2(12.5)0胸水1(6.3)0無月経1(6.3)高血圧2(12.5)MedDRA/Jver.23.0、SAF本剤の投与開始から24週(又は治験の中止)までの有害事象を集計した。2)安全性試験該当資料なし(5)患者・病態別試験該当資料なし(6)治療的使用2(12.5)1)使用成績調査(一般使用成績調査,特定使用成績調査,使用成績比較調査),製造販売後データベース調査,製造販売後臨床試験の内容一般使用成績調査(全例調査)[予定]期間調査予定期間:販売開始~承認条件解除日[7年5カ月:2022年1月~2029年5月]登録予定期間:販売開始~承認条件解除日[7年5カ月:2022年1月~2029年5月]観察期間:本剤初回投与日から最終投与日の3カ月後まで目標症例数70例方法全例登録方式2)承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要該当資料なし(7)その他該当資料なし目的承認条件に基づく全例調査として、使用実態下における安全性を確認し、以下の事項を把握する。・骨髄抑制の発現状況・甲状腺機能低下症の発現状況23VI.薬効薬理に関する項目VI.薬効薬理に関する項目自社で実施していない試験については、各種論文から該当するデータを集約した。1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群・ノルアドレナリン(神経伝達物質)・グアネチジン(交感神経遮断性降圧剤)2.薬理作用(1)作用部位・作用機序1)本剤は、ノルアドレナリンに類似した構造を有するMIBGのヨウ素原子を放射性同位体(131I)に置換した放射性化合物であり、主にノルアドレナリントランスポーターを介した再摂取機構(uptake-1)により腫瘍細胞内に取り込まれ、131Iから放出されるベータ線により細胞を傷害し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。本剤の作用機序DBH:ドーパミンβ・水酸化酵素DC:ドーパ脱炭酸酵素TH:チロシン水酸化酵素PNMT:フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ(2)薬効を裏付ける試験成績1)集積機序8)ヒト褐色細胞腫由来細胞におけるMIBGの集積機序を検討した(invitro)。1ヒト褐色細胞腫由来細胞に対するMIBGの取り込み(invitro)125I-MIBG又は131I-MIBG(125/131I-MIBG)は温度依存的にヒト褐色細胞腫由来細胞に取り込まれること、その取り込み速度はノルアドレナリン(3H)(3H-NE)の取り込み速度と相関することが示された。24VI.薬効薬理に関する項目ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する3H-NE又は125/131I-MIBGの取り込み:時間及び温度(invitro)方法:H-KRG液中でヒト褐色細胞腫由来細胞を15分間プレインキュベート後、3H-NE又は125/131I-MIBG[ノルアドレナリン(NE)又はMIBGとして1.0μmol/L]含有H-KRG液に置き換えて、37°C(●:n=4)又は0°C(○:n=2)でインキュベートした。インキュベート終了後、細胞に取り込まれた放射性物質をトリクロロ酢酸で抽出し、放射能を測定した。ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する3H-NE又は125/131I-MIBGの取り込み速度:相関図(invitro)方法:3H-NE又は125/131I-MIBG(NE又はMIBGとして1.0μmol/L)含有H-KRG液をヒト褐色細胞腫由来細胞に添加することで3H-NE及び125/131I-MIBGの取り込み速度を測定した。測定には患者15例分のヒト褐色細胞腫由来細胞を利用した。2MIBGの集積機序(invitro)ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する取り込み速度パラメータ(Km及びVmax)を算出した結果、3H-NE又は125/131I-MIBGの添加濃度増加と共に取り込み速度が飽和する取り込み機序(飽和機序)と、3H-NE又は125/131I-MIBGの添加濃度増加と共に取り込み速度が直線的に増加する取り込み機序(非飽和機序)の2つの機序を利用して、3H-NE及び125/131I-MIBGはヒト褐色細胞腫由来細胞に取り込まれていることが示唆された。解析ソフトを用いて飽和機序のみの解析をしたところ、15例中7例の患者より得られた細胞で取り込み速度パラメータの算出が可能であり、飽和機序は高親和性、低容量の取り込みであることが示された。25VI.薬効薬理に関する項目ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する取り込み速度パラメータ:飽和機序(invitro)平均値±標準偏差-:データなし方法:ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する取り込み速度パラメータ(Km及びVmax)を算出するため、3H-NE又は125/131I-MIBGの添加濃度を0.15~50μmol/Lの範囲で変化させた条件で取り込みを測定した。神経終末に対するNEの能動的な再摂取機序としてuptake-1が知られており、飽和機序はuptake-1である可能性が示唆される。Uptake-1はNa依存的な取り込み機序であることから、3H-NEと125I-MIBGの取り込みに対するNaの影響を検討した結果、低濃度条件では、3H-NE及び125I-MIBG共に主な取り込み機序はNa依存的であるが、3H-NE及び125I-MIBG添加濃度の増加に伴ってNa非依存的取り込みの割合が増加する傾向がみられた。これらの結果から、高親和性の取り込みである飽和機序はNa依存的な取り込みであり、非飽和機序はNa非依存的な取り込みであることが示唆された。ヒト褐色細胞腫由来細胞に対する3H-NE及び125/131I-MIBGの取り込み機序:Na依存性(invitro)方法:3H-NE又は125I-MIBG(NE又はMIBGとして0.15~50μmol/L)含有Na非添加H-KRG液をヒト褐色細胞腫由来細胞に添加し、Na非依存的取り込み速度(○)を測定した。同様に3H-NE又は125I-MIBG(NE又はMIBGとして0.15~50μmol/L)含有H-KRG液をヒト褐色細胞腫由来細胞に添加し、全取り込み速度を測定した。Na依存的取り込み速度(●)は、全取り込み速度からNa非患者3H-NE125/131I-MIBGKm(μmol/L)Vmax(pmol/106細胞/10分)Km(μmol/L)Vmax(pmol/106細胞/10分)31.41±0.4676.7±8.20.73±0.0690.3±2.661.04±0.0779.9±2.30.90±0.07113.4±2.871.21±0.1077.1±2.00.70±0.0768.0±2.192.80±0.2669.9±3.41.44±0.1558.9±1.4100.17±0.095.2±0.30.59±0.1318.4±0.9130.71±0.1449.0±2.11.28±0.2561.5±3.414–1.65±0.3195.3±4.726VI.薬効薬理に関する項目依存的取り込み速度を減ずることで算出した。それぞれの図は、ヒト褐色細胞腫由来細胞(患者10より摘出)に対する3H-NEの取り込み、ヒト褐色細胞腫由来細胞(患者10より摘出)に対する125I-MIBGの取り込み、ヒト褐色細胞腫由来細胞(患者14より摘出)に対する3H-NEの取り込み及びヒト褐色細胞腫由来細胞(患者14より摘出)に対する125I-MIBGの取り込みを示す。3集積機序:ヒト褐色細胞腫由来細胞による131I-MIBGの取り込みに対するNE阻害様式(invitro)NEとMIBGの取り込み機序を確認するため、3H-NE及び131I-MIBGに対する取り込み阻害実験を行い、Eadie-Hofsteeプロットにて解析した。その結果、3H-NEの取り込みに対してMIBGは混合型阻害剤として作用し、131I-MIBGの取り込みに対してNEは競合阻害剤として作用することが示された。MIBGの混合型阻害作用のうち、非競合的阻害はカテコールアミン輸送たん白に対するMIBGの非特異的作用が影響しているものと考えられたことから、131I-MIBGはNEと共通の機序でヒト褐色細胞腫由来細胞に取り込まれることが示された。Eadie-Hofsteeプロット(invitro)方法:ヒト褐色細胞腫由来細胞(患者6より摘出)に対する3H-NE(NEとして0.2~3.5μmol/L)の全取り込み速度を、MIBG存在条件(○:1.0μmol/L)又はMIBG非存在条件(●:0μmol/L)で測定した時のEadie-Hofsteeプロットと、ヒト褐色細胞腫由来細胞(患者6より摘出)に対する131I-MIBG(MIBGとして0.25~5.0μmol/L)全取り込み速度を、NE存在条件(○:10μmol/L)又はNE非存在条件(●:0μmol/L)で測定したときのEadie-Hofsteeプロットを示す。エラーバーは標準偏差を示す。V:取り込み速度(pmol/106細胞/10分)、S:薬物濃度(μmol/L)2)抗腫瘍効果9)ラット褐色細胞腫由来細胞株であるPC12を用いて、131I-MIBG静脈内投与による抗腫瘍効果を検討した(マウス)。1皮下移植モデルにおける体内分布(マウス)放射性物質はPC12腫瘍に0.9%ID(投与放射能に対する腫瘍放射能の割合)集積し、明瞭に腫瘍を描出した。131I-MIBGを静脈内投与したときの放射性物質は、褐色細胞腫に高集積することが示された。27VI.薬効薬理に関する項目褐色細胞腫皮下移植モデルマウスに131I-MIBGを投与した時のイメージング(マウス)方法:PC12を皮下移植したヌードマウスに、131I-MIBG(比放射能1.1~2.0GBq/mL)を5MBq投与し、投与後20~24時間における放射性物質の体内分布をガンマカメラで撮像した。ピンホールコリメータを用いて、20分間撮像したときの背面全身プラナー像を示す。2皮下移植モデルに対する抗腫瘍効果(マウス)相対腫瘍体積(薬剤投与時の腫瘍体積を100%)が400%に達するまでの日数は、コントロール群と比べて131I-MIBG投与群で有意に延長され[Student’st-test:p<0.04(11MBq投与)、p<0.01(24MBq投与)及びp<0.001(57MBq投与)]、褐色細胞腫皮下移植モデルに対する131I-MIBGの抗腫瘍効果が示された。褐色細胞腫皮下移植モデルに対する131I-MIBGの抗腫瘍効果(マウス)方法:PC12を皮下移植したヌードマウスに131I-MIBGを11MBq(▲:n=4)、24MBq(□:n=4)及び57MBq(●:n=4)静脈内投与し、経時的に腫瘍体積を測定した。○はコントロール群を示し、131I-MIBGの代わりに非放射性MIBGを静脈内投与した(n=4)。値は平均値±標準誤差(ただし、一部省略)を示す。131I-MIBG投与後、初めの一週間は毎日ヨウ化カリウムを腹腔内投与し、甲状腺に対する放射性ヨウ素の取り込みをブロックした。3転移モデルに対する抗腫瘍効果(マウス)褐色細胞腫転移モデルに対して131I-MIBGの静脈内投与による生存期間の延長効果が示された。28VI.薬効薬理に関する項目褐色細胞腫転移モデルに対する131I-MIBGの抗腫瘍効果(マウス)治療法例数生存期間の延長a)(%)Mann-Whitneytestp値(vs.未治療)未治療(生理食塩液投与)15100-131I-MIBG(25.5MBq)静脈内投与141310.002131I-MIBG(59.1MBq)静脈内投与81350.027X線全身照射(4Gy)61200.059a)未治療群の生存期間(平均値)に対する割合-:データなし。方法:ヌードマウスにPC12を静脈内投与した褐色細胞腫転移モデルに対し、131I-MIBG(比放射能1.1~2.0GBq/mg)の静脈内投与(25.5及び59.1MBq)又はX線全身照射(4Gy)による治療をPC12投与17又は18日後に行い、生存期間を未治療群と比較した。(3)作用発現時間・持続時間10)ウサギより作製した摘出灌流心を用いてMIBGの交感神経作動作用を確認した(invitro)。MIBGの作用持続時間は、モノアミン酸化酵素(MAO)による代謝反応性を反映して下図のとおりであった。MIBG及びチラミンの交感神経作動作用持続時間(invitro)(A)(B)方法:改変タイロード液を37°C、26mL/分で灌流させたウサギ摘出心に対し、MIBG又はチラミンを10μmol作用させた時の心拍数増加量(A)又は灌流液へのNE分泌速度増加量(B)の経時変化を示す。値は平均値±標準誤差を示す(各n=8)。薬剤負荷前における心拍数は165±7bpm(n=16)、灌流液へのNE分泌速度は0.36±0.07pmol/g/分(n=16)を示した。29VII.薬物動態に関する項目VII.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度該当資料なし(2)臨床試験で確認された血中濃度7,11)本剤の血液中放射能濃度の推移について、診断用MIBG-I131注射液の第I相臨床試験データにより推測した。日本人の褐色細胞腫患者12例(疑診例8例を含む)を対象に18.5MBqの131I-MIBGを単回静脈内投与した際の血液中放射能濃度の推移及び薬物動態パラメータを検討した。結果は下記のとおりであった。Cmax(%dose/L)131I-MIBGの放射能の薬物動態パラメータAUCinft1/2*MRT(h)78131I-MIBGの血液中放射能濃度の推移2.85*消失期におけるt1/2(3)中毒域該当資料なし(%dose・h/L)(h)3058平均値(4)食事・併用薬の影響「VIII.7.相互作用」項参照2.薬物速度論的パラメータ(1)解析方法該当なし(2)吸収速度定数該当資料なし(3)消失速度定数該当資料なし30VII.薬物動態に関する項目(4)クリアランス7,11)3.4L/h**診断用MIBG-I131注射液の国内第I相臨床試験において、日本人の褐色細胞腫患者12例(疑診例8例を含む)を対象に18.5MBqの131I-MIBGを単回静脈内投与した際の平均値。(5)分布容積7,11)261L**診断用MIBG-I131注射液の国内第I相臨床試験において、日本人の褐色細胞腫患者12例(疑診例8例を含む)を対象に18.5MBqの131I-MIBGを単回静脈内投与した際の平均値。(6)その他該当資料なし3.母集団(ポピュレーション)解析(1)解析方法該当資料なし(2)パラメータ変動要因該当資料なし4.吸収本剤は静脈内投与されるため、バイオアベイラビリティは100%である。5.分布(1)血液−脳関門通過性該当資料なし(2)血液−胎盤関門通過性12-14)妊娠前及び妊娠中の雌性ラットにグアネチジン(10又は25mg/kg/day)を2週間投与した結果、催奇形性(ただし、10週齡までに催奇形性の影響はほとんど消失した)が観察された。また、高用量のグアネチジンを反復投与した結果、131I-MIBGはグアネチジン類似の放射性ヨウ素標識化合物として見出されていることから、本剤もグアネチジンと同様に胎盤を通過する可能性は否定できない。なお、131I-MIBGの主要放射性代謝物の一つである遊離ヨウ素131については、容易に胎盤を通過する。(3)乳汁への移行性15)褐色細胞腫が疑われる患者(帝王切開による出産後5日)に131I-MIBGを9.8MBq投与した結果、126時間までに投与した放射性物質のおよそ0.03%が乳汁中に排泄された。(4)髄液への移行性該当資料なし(5)その他の組織への移行性吸収線量健康成人に131I-MIBG1MBqを投与したときの各組織における吸収線量xi)に基づき、本剤7.4GBqを単回静脈内投与したときの各組織における吸収線量を算出した結果は以下のとおりであった。31VII.薬物動態に関する項目各組織における吸収線量(健康成人、外国人データ)臓器吸収線量(Gy/7.4GBq)臓器吸収線量(Gy/7.4GBq)副腎1.258肺1.406膀胱壁4.366卵巣0.4884骨表面0.4514膵臓0.74乳房0.5106唾液腺1.702胃壁0.5698赤色骨髄0.4958小腸0.5476脾臓3.626上部大腸0.592精巣0.4366下部大腸0.5032甲状腺0.37心臓0.5328子宮0.592腎臓0.888その他0.4588肝臓6.142実効線量当量(Sv/7.4GBq)1.48血球移行性16)褐色細胞腫患者3例に123I-MIBG0.19~0.20GBqを単回静脈内投与して血球移行性を測定した結果、投与2分、2時間及び24時間後の血液中放射能に対する血漿画分の放射能の割合(平均値±標準偏差)は、それぞれ46.6±25.7%、28.0±2.8%及び20.5%であった(外国人データ)。(6)血漿蛋白結合率17)ヒト血漿(190μL)に最大3.7kBq(10μL)の123I-MIBG(比放射能:最大0.31GBq/μmol)を添加し(MIBGとして0.060μmol/L)、37°Cで0.5時間インキュベートした後、限外ろ過することで蛋白非結合形分率を測定した結果、123I-MIBGのヒト血漿蛋白非結合形分率(平均値±標準偏差)は12.4±0.5%であった(invitro)。6.代謝(1)代謝部位及び代謝経路18,19)本剤は主に未変化体のまま尿中に排泄されると考えられる。また、本剤の主要な放射性代謝物としては、遊離131I、3-ヨード馬尿酸(131I)、3-ヨード安息香酸(131I)及び4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジルグアニジン(131I)が想定される。各代謝反応に寄与する代謝酵素は特定されていないが、酸化的又は還元的な薬物代謝反応が関与していると推察される。検出された放射性代謝物から、131I-MIBGの酸化的脱アミノ化によるメタヨードベンズアルデヒド(131I)を経て3-ヨード安息香酸(131I)が生成し、次いでグリシン抱合を受けた分が3-ヨード馬尿酸(131I)になったと考えられることから、主要代謝臓器は腎臓と推察される。推定代謝経路及び代謝物を下図に示す。131I-MIBGの推定代謝経路32VII.薬物動態に関する項目(2)代謝に関与する酵素(CYP等)の分子種,寄与率20)ヒト肝ミクロソームを用いてMIBGのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4に対する阻害作用を検討した結果、MIBGはCYP2D6を阻害した(IC50=3.57μmol/L)が、それ以外の分子種も含め時間依存的阻害作用はみられなかった(invitro)。また、ヒト肝細胞を用いてMIBGのCYP1A、2B6、2C9、2C19及び3Aに対する誘導能を検討した結果、MIBGはCYP酵素誘導作用を示さないと考えられた(invitro)。(3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比,存在比率該当資料なし7.排泄7,11,21)本剤の排泄について、診断用MIBG-I131注射液の第I相臨床試験データに海外文献のデータを補完することにより推測した。診断用MIBG-I131注射液の国内第I相臨床試験において、日本人の褐色細胞腫患者12例(疑診例8例を含む)を対象に18.5MBqの131I-MIBGを単回静脈内投与した結果、投与量における累積尿中排泄率[平均値(最小値~最大値)]は24時間後で48.1(22.3~74.3)%、48時間後で64.3(32.2~95.1)%、72時間後には72.0(41.1~100.0)%であった。神経芽腫患者3例に131I-MIBG(投与量不明)を単回静脈内投与した結果、投与41時間までの尿中において、主に未変化体が検出された(尿中総放射能に対する割合は87%)。また、主な代謝物として3-ヨード馬尿酸(131I)及び遊離131Iが検出された[尿中総放射能に対する割合は、3-ヨード馬尿酸(131I)及び遊離131Iの合計で10%](外国人データ)。8.トランスポーターに関する情報22)ブタ腎臓由来細胞株LLC-PK1(P-糖蛋白質非発現)と、LLC-PK1にヒトMultipledrugresistance1(MDR1)cDNAを導入し、頂端膜側にP-糖蛋白質を発現させたLLC-GA5-COL150を用いて、P-糖蛋白質によるMIBGの輸送を評価した(invitro)。結果、MIBGはP-糖蛋白質で輸送されないことが示唆された。またMIBGの輸送は、頂端膜側から基底膜側への輸送と比べ、基底膜側から頂端膜側への輸送の方が速かった。9.透析等による除去率該当しない10.特定の背景を有する患者16.6特定の背景を有する患者16.6.1腎機能障害患者褐色細胞腫患者9例に131I-MIBG15.5~19.6MBqを単回静脈内投与※したとき、腎機能が正常であった患者(6例)及び腎機能の低下が認められた患者(3例)(尿素窒素:23.7~27mg/dL、血清クレアチニン:1.1~1.5mg/dL)の投与3日後までの放射能の尿中排泄率は、それぞれ70~80%及び25~60%であったとの報告がある(外国人データ)18)。[9.2参照]※本剤の承認用法及び用量は「通常、成人には3-ヨードベンジルグアニジン(131I)として1回5.55~7.4GBqを1時間かけて点滴静注する。」である。11.その他該当しない33VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目1.警告内容とその理由(解説)本剤による核医学治療の実施においては、関連学会のガイドライン等に従い、適切な施設及び医師の下で、適切な患者へ投与される必要がある。また、患者又はその家族から、本剤の有効性及び危険性について十分理解が得られた後に投与する必要がある。なお、本剤に関する適正使用マニュアルxii)が関連学会より発行されており、その中の安全管理編において、以下のような施設基準が掲載されている。1)関係法令で定める施設基準を満たし、かつ、法令上の使用に係る手続きが完了していること。2)放射性医薬品等の取扱いについて十分な知識と経験を有する医師及び診療放射線技師が常勤しており、かつ、治癒切除不能なPPGLの治療に関して専門的知識と経験を有する医師が勤務していること。3)本治療に係る放射線安全管理責任者及び放射線安全管理担当者は、本マニュアルに規定する所定の教育・講習を受講していること。また、本治療を実施する病院等には、これら教育・講習を受講した医師と診療放射線技師が最低1名ずつ常勤していること。2.禁忌内容とその理由(解説)2.1本剤の成分で過敏症を起こした患者では、本剤の再投与により再び過敏症を起こす危険性があるため設定した。2.2胎児への被曝を避けるため設定した。なお、本剤の生殖発生毒性試験は実施していない。3.効能又は効果に関連する注意とその理由「V.2.効能又は効果に関連する注意」を参照すること。4.用法及び用量に関連する注意とその理由「V.4.用法及び用量に関連する注意」を参照すること。5.重要な基本的注意とその理由(解説)本剤による骨髄に対する急性毒性として血液毒性が認められているため、設定した。1.警告本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。2.禁忌(次の患者には投与しないこと)2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5、15.1.1参照]8.重要な基本的注意骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[11.1.1参照]34VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目6.特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者設定されていない(2)腎機能障害患者(解説)本剤は主に腎臓から排泄される。また、腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していないため記載した。(3)肝機能障害患者設定されていない(4)生殖能を有する者(解説)本剤投与による放射線曝露により、生殖細胞及び生殖機能への影響が懸念されるため、設定した。なお、本剤の生殖発生毒性試験は実施していない。(5)妊婦(解説)胎児への被曝を避けるため設定した。なお、本剤の生殖発生毒性試験は実施していない。(6)授乳婦(解説)本剤の乳汁中排泄については検討されていないが、131I-MIBG投与後に乳汁中に放射能が検出されたとの報告があることから、本剤が乳汁中に排泄される可能性があり、授乳による児への被曝を避けるため設定した。(7)小児等(8)高齢者設定されていない9.2腎機能障害患者本剤は主に腎臓から排泄される。腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。[16.5、16.6.1参照]9.4生殖能を有する者9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること。[15.1.1参照]9.4.2妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。[15.1.1参照]9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。放射線による胎児の発育や遺伝子への影響が懸念される。[2.2、15.1.1参照]9.6授乳婦本剤投与中及び投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること。[15.1.1参照]9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。35VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目7.相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない(2)併用注意とその理由(解説)本剤の腫瘍への集積が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある。8.副作用「11.副作用」の項に共通する注意事項として記載した。(1)重大な副作用と初期症状(解説)骨髄の細胞は放射線に対する感受性が高く、傷害された場合は造血機能が低下し、複数の系統の血球が減少する。国内臨床試験2-5)で重篤な血液毒性は認められなかったものの、リンパ球数減少等の非重篤な血液毒性が高頻度で認められたことから、「骨髄抑制」を「重大な副作用」に設定した。本剤投与後は定期的に血液学的検査を実施し骨髄機能を観察するほか、繰り返し投与する場合は、3~6カ月を目安に間隔をあけ、投与前には骨髄機能を確認することが重要である。(2)その他の副作用(解説)国内第II相臨床試験4,5)で認められた副作用及び発現頻度に基づき設定した。ただし、「甲状腺機能低下症」は上記試験で認められなかったが、本剤から遊離した放射性ヨードは甲状腺に集積する性質があり、甲状腺の被曝により甲状腺機能低下症が発現する可能性が考えられるため、「頻度不明」として記載した。10.2併用注意(併用に注意すること)薬剤名等ラベタロール塩酸塩23,24)臨床症状・措置方法機序・危険因子本剤の有効性が減弱するおそれがこれらの薬剤により、本剤の腫瘍あるので、併用を避けることが望への集積が低下する可能性があレセルピン25)ましい。る。三環系抗うつ剤イミプラミン塩酸塩等26)11.副作用次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1重大な副作用11.1.1骨髄抑制リンパ球数減少(81.3%)、血小板数減少(62.5%)、白血球数減少(43.8%)、好中球数減少(25.0%)等があらわれることがある。[8.参照]11.2その他の副作用10%以上消化器悪心(68.8%)、食欲減退、便秘、唾液腺炎循環器高血圧、BNP増加その他頭痛、倦怠感10%未満頻度不明嘔吐、口内炎、消化不良、-唾液腺痛、腹部不快感左室機能不全、動悸-関節炎、血中ビリルビン増甲状腺機能低下症加、疼痛、月経障害36VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目9.臨床検査結果に及ぼす影響設定されていない10.過量投与設定されていない11.適用上の注意(解説)本剤の品質を保証するために設定した。12.その他の注意(1)臨床使用に基づく情報(解説)15.1.1放射線曝露により、遺伝子変異が引き起こされ、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性があるため、参考情報として記載した。15.1.2国内臨床試験2-5)において造血・リンパ系組織の二次性悪性腫瘍は報告されていない。また、褐色細胞腫の自然経過での骨髄異形成症候群や白血病のリスクは不明であり、被曝や化学療法歴の有無によるリスクの増減も明らかになっていないものの、海外の臨床試験等において、本剤投与後に骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告があることから、記載した。(2)非臨床試験に基づく情報設定されていない14.適用上の注意14.1薬剤調製時の注意本剤は解凍開始後4時間以内に投与開始すること。また、解凍後に再凍結しないこと。15.1臨床使用に基づく情報15.1.1放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある。[2.2、9.4.1、9.4.2、9.5、9.6参照]15.1.2海外の臨床試験等において、本剤投与後に骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある27)。37IX.非臨床試験に関する項目IX.非臨床試験に関する項目1.薬理試験(1)薬効薬理試験「VI.薬効薬理に関する項目」の項参照(2)安全性薬理試験28-33)中枢神経系、心血管系及び呼吸系に対する作用を評価した。中枢神経系及び呼吸系に対する作用は、「抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドライン」(薬食審査発0604第1号、平成22年6月4日)に基づき、一般毒性試験の結果を利用して評価を行った。安全性薬理試験結果は下表のとおりであった。試験項目動物種/性別及び動物数中枢神経系に対する作用ICRマウス*70M、70F心血管系に対する作用hERG電流にHEK293細胞及ぼす影響(hERG発現)*(invitro)呼吸系に対する作用投与量硫酸MIBG(mg/kg):0、25、27、30、33、36、40※単回投与毒性試験(静脈内投与)硫酸MIBG(mg/kg):0、16、19、23、28、33、40※単回投与毒性試験(静脈内投与)結果27mg/kg以上でけいれん等の中枢神経系の症状が観察された。23mg/kg以上でけいれん等の中枢神経系の症状が観察された。一般状態及び行動に及ぼす70M、70F影響Wistarラット*イヌ(ビーグル)*6M、6F硫酸MIBG(mg/kg):M:23.0、28.8、36.0F:15.4、19.2、24.0※単回投与毒性試験(静脈内投与)23.0mg/kg(M)及び15.4mg/kg(F)でけいれん等の中枢神経系の症状が観察された。血圧、心拍数及び心電図に及ぼす影響イヌ(ビーグル)20M、20FMIBG(μg/kg):0(生理食塩液)、30、300、1000、3000※単回投与試験(静脈内、用量漸増法)テレメトリー試験において、QT間隔への影響は認められなかった。一方、300μg/kg以上で用量依存的な血圧上昇と共に、反射性徐脈が観察された。MIBGIKrに影響が認められ、IC50は93.6μmol/Lであった。呼吸機能に及ぼす影響イヌ(ビーグル)*6M、6F硫酸MIBG(mg/kg):M:23.0、28.8、36.0F:15.4、19.2、24.0※単回投与毒性試験(静脈内投与)23.0mg/kg(M)及び15.4mg/kg(F)以上で呼吸抑制及び呼吸不整の症状が観察された。イヌ(ビーグル)*50M、50F陰性対照(生理食塩液)MIBG(mg/kg/日):0、0.22、0.66、1.085※反復投与毒性試験(静脈内投与、4週間)0.22~1.085mg/kgで投与中、一過性の呼吸不整が観察されたが許容可能と判断された。*GoodLaboratoryPractice(GLP)適合試験。M:雄、F雌(3)その他の薬理試験10)交感神経作動作用(陽性変時作用)(参考情報)被験物質に非放射性ヨウ素同位体を用いたMIBGにて、ウサギ摘出灌流心に対するMIBGの交感神経作動作用(陽性変時作用)を検討した(invitro)。また、その作用機序を確認するため、uptake-1取り込み機構を有するヒト神経芽腫由来細胞を用いたuptake-1特異的取り込み実験(invitro)及びウシ副腎髄質より調製したクロム親和性顆粒の膜小胞を用いた小胞モノアミン輸送体(VMAT)によるMIBG輸送実験(invitro)を行っ38IX.非臨床試験に関する項目た結果、MIBGは神経終末からのカテコールアミン遊離を介して、交感神経作動作用を引き起こすことが示唆された。2.毒性試験(1)単回投与毒性試験34)マウス及びラットについて、静脈内、経口及び腹腔内投与試験を、イヌについて静脈内投与試験を実施した。なお、被験物質には硫酸MIBGを用いた。その結果、投与経路に特徴的と考えられる重大な症状及び所見は見られなかった。本剤の臨床投与経路である静脈内投与の結果については、マウスでは主要な症状として中枢神経系の症状(けいれん、立毛など)が見られ、ラットでも同様に中枢神経系の症状(けいれん、脱力など)が見られた。イヌでは主要な症状及び異常所見として中枢神経系の症状(脱力、昏睡、起立不能、けいれん、流涎、体温低下、嘔吐など)、心血管系の症状(心拍数の異常、口腔粘膜蒼白)及び呼吸系の症状(呼吸抑制、呼吸不整、肺の縮小、肺のうっ血像など)が見られた。しかしながら、いずれの症状も投与直後に発生し、その後生存例では回復傾向が見られると共に観察期間終了後の剖検で異常は認められなかった。マウス及びラットの静脈内投与における最大非致死量は、本剤の最大臨床用量と比較して15倍及び22倍に相当する。また、イヌでは90倍(雄)及び60倍(雌)に相当する。動物種/性別及び投与方法一群の動物数(溶媒/投与形態)硫酸MIBGの投与量(mg/kg)0、25、27、30、33、36、400、210、284、384、519、700、9450、30、41、55、74、100、1350、16、19、23、28、33,400、284、384、519、700、945、12760、28、39、55、77、107、150最大非致死量概略の致死量(mg/kg)(mg/kg)252721028441551923384519ICRマウス10M、10FICRマウス10M、10FICRマウス10M、10FWistarラット10M、10FWistarラット10M、10FWistarラット10M、10Fイヌ(ビーグル)2M、2FM:雄、F雌静脈内(生理食塩液)強制経口(0.5%CMC溶液)腹腔内(生理食塩液)静脈内(生理食塩液)強制経口(0.5%CMC溶液)腹腔内(生理食塩液)静脈内(生理食塩液)3955M:23.0、28.8、36.0M:23.0M:28.8F:15.4、19.2、24.0F:15.4F:19.2(2)反復投与毒性試験35)イヌの4週間反復投与毒性試験を実施した。投与方法、投与期間、投与量、無毒性量は下表のとおりであった。なお、被験物質としてMIBGを用いた。イヌの4週間反復投与毒性試験において死亡例は見られなかった。MIBGの投与中に一過性の呼吸不整と心拍数の異常が見られたものの、おおむね投与時にのみ発現する一過性の所見であることから、有害ではないと判断された。これ以外にMIBGに起因する所見は見られていないことから、無毒性量は最高用量の1.085mg/kgと判断された。動物種/性別及び投与方法投与期間一群の動物数(溶媒/投与形態)M:雄、F雌投与量無毒性量結果(mg/kg/日)(mg/kg)イヌ(ビーグル)主試験群:7M、7F回復性試験群:3M、3F静脈内(生理食塩液)29日間(4週間)陰性対照(生理食塩液)MIBG:0、0.22、0.66、1.0851.085全てのMIBG投与群(0.22~1.085mg/kg/日)で、投与中、一過性の呼吸不整と心拍数の異常が見られた。39IX.非臨床試験に関する項目(3)遺伝毒性試験該当資料なし(4)がん原性試験該当資料なし(5)生殖発生毒性試験該当資料なし(6)局所刺激性試験36)単独での試験は実施せず、反復投与毒性試験(イヌ)において投与部位の異常の有無を確認した。投与部位にMIBGに起因した異常は確認されなかった。(7)その他の特殊毒性免疫毒性37)SDラットを対象にラットT細胞依存性抗体産生試験を実施した。MIBGを0.65、1.95、及び4.5mg/kgの用量で1日1回、12日間静脈内投与し、陰性対照として生理食塩液群及び溶媒群、陽性対照として25mg/kgシクロホスファミド群を設定した。解剖日の4日前にヒツジ赤血球(SRBC)を静脈内投与して免疫を行い、解剖日に採取した脾細胞中の抗SRBC抗体産生細胞数を測定した結果、本剤の最大臨床用量の6.2倍に相当するMIBGを投与しても、MIBGに起因した免疫機能への影響は見られなかった。放射性毒性9)神経芽腫又は褐色細胞腫細胞株を移植した担癌モデルマウス(BALB/cnu/nu)に131I-MIBGを単回静脈内投与した結果、マウス体重減少は最大で平均7%(50~100MBq投与後4日付近)であり、131I-MIBGの毒性は許容可能であった。本試験の最大用量である100MBqは、本剤の最大臨床用量と比較して3.3倍に相当する。40X.管理的事項に関する項目X.管理的事項に関する項目1.規制区分製剤:ライアットMIBG-I131静注劇薬、処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)有効成分:3-ヨードベンジルグアニジン(131I)2.有効期間有効期間:検定日時から30時間3.包装状態での貯法-15°C以下で保存4.取扱い上の注意5.患者向け資材患者向医薬品ガイド:ありくすりのしおり:なしその他の患者向け資材:ライアットMIBGによる治療を受ける患者さんとご家族の方へ(RMPのリスク最小化活動のために作成された資材)(「I.4.適正使用に関して周知すべき特性」「XIII.2.その他の関連資料」の項参照)6.同一成分・同効薬該当しない7.国際誕生年月日2021年9月27日(日本)8.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日製造販売承認年月日:2021年9月27日承認番号:30300AMX00452000薬価基準収載年月日:2021年11月25日販売開始年月日:2022年1月18日9.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない20.取扱い上の注意本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知(患者退出等を含む)等を遵守し、適正に使用すること。41X.管理的事項に関する項目10.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容該当しない11.再審査期間10年:2021年9月27日~2031年9月26日(希少疾病用医薬品)12.投薬期間制限に関する情報本剤は、投薬(あるいは投与)期間に関する制限は定められていない。13.各種コード厚生労働省薬価基準収載医薬品コード:4291460A1027個別医薬品コード(YJコード):4291460A1027HOT番号:1287523010101レセプト電算処理システム用コード:62287520114.保険給付上の注意該当しない42XI.文献XI.文献1.引用文献1)WielandDM,etal.JNuclMed.1980;21:349-353.2)社内資料:先進医療B[iCREK2014-10](2021年9月27日承認、CTD2.7.6.3)3)WakabayashiH,etal.SciRep.2022;12:1347.4)承認時評価資料:国内第II相臨床試験[P-1614-21](2021年9月27日承認、CTD2.7.6.2)5)InakiA,etal.AnnNuclMed.2021Dec6.doi:10.1007/s12149-021-01699-0.[Onlineaheadofprint]6)vanHulsteijnLT,etal.ClinEndocrinol(Oxf).2014;80:487-501.7)社内資料:フェオMIBG-I131注射液の国内第I相臨床試験(2021年9月27日承認、CTD2.7.6.1)8)JaquesSJr,etal.CancerRes.1987;47:3920-3928.9)RutgersM,etal.IntJCancer.2000;90:312-325.10)GraefeKH,etal.JNucIMed.1999;40:1342-1351.11)電子添文(2022年3月改訂、第2版)12)EvansBK,etal.JReprodFertil.1979;56:715-724.13)WielandDM,etal.JNuclMed.1980;21:349-353.14)vonZallingerC,etal.ZentralblVeterinarmedA.1998;45:581-590.15)WilkinsonLE,etal.EurJNuclMed.1995;22:1079-1080.16)ShulkinBL,etal.JNuclMed.1986;27:1138-1142.17)ZhangH,etal.EurJNuclMedMolImaging.2014;41:322-332.18)MangnerTJ,etal.JNuclMed.1986;27:37-44.19)WafelmanAR,etal.EurJNuclMed.1997;24:544-552.20)社内資料:CYPに及ぼす影響(2021年9月27日承認、CTD2.6.4.7.1)21)RutgersM,etal.IntJCancer.2000;87:412-422.22)KiyonoY,etal.EurJNuclMedMolImaging.2007;34:448–452.23)KhafagiFA,etal.JNuclMed.1989;30:481-489.24)ApeldoornL,etal.NethJMed.1995;46:239-243.25)NakajoM,etal.JNuclMed.1986;27:84-89.26)SissonJC,etal.JNuclMed.1987;28:1625-1636.27)GoniasS,etal.JClinOncol.2009;27:4162-4168.28)社内資料:マウス単回静脈内投与毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.2.1)29)社内資料:ラット単回静脈内投与毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.2.4)30)社内資料:イヌ単回静脈内投与毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.2.7)31)BarrettJA,etal.CancerBiotherRadiopharm.2010;25:299-308.32)社内資料:hERG電流に及ぼす影響(hERG試験)(2021年9月27日承認、CTD2.6.2.4.2.2)33)社内資料:イヌの呼吸機能に及ぼす影響(2021年9月27日承認、CTD2.6.2.4.3.1)34)社内資料:単回投与毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.2)35)社内資料:反復投与毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.3)36)社内資料:局所刺激性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.7)37)社内資料:免疫毒性試験(2021年9月27日承認、CTD2.6.6.8.1)38)POLATOM.Metaiodobenzylguanidine-131I(MIBG-131I)fortherapeuticuse,solutionforinjection.2016,September.[https://www.polatom.pl/wp-content/uploads/2021/06/2018.07.05.-MIBG-I-131-terapia-SPCh.pdf](2021年9月27日アクセス)39)社内資料:対象疾患に対する現在の治療方法(2021年9月27日承認、CTD2.5.1.2)43XI.文献2.その他の参考文献I.1.開発の経緯:PPGLに関する国内外の診療ガイドラインi)ESMOGuidelinesCommittee.AnnOncol.2020;31:1476-1490.ii)PDQ®AdultTreatmentEditorialBoard.PDQPheochromocytomaandParagangliomaTreatment.[https://www.cancer.gov/types/pheochromocytoma/hp/pheochromocytoma-treatment-pdq]iii)NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:neuroendocrinetumorsv.22020.[https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf]iv)日本内分泌学会監修.褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018.診断と治療社,2018.V.5.(4)検証的試験:尿中カテコールアミン類の減少効果の判定規準v)MillerAB,etal.Cancer.1981;47:207-214.vi)BomanjiJB,etal.ClinOncol(RCollRadiol).2003;15:193-198.vii)CharbonnelB,etal.AnnEndocrinol(Paris).1988;49:344-347.viii)GedikGK,etal.EurJNuclMedMolImaging.2008;35:725-733.ix)MukherjeeJJ,etal.ClinEndocrinol(Oxf).2001;55:47-60.x)SaffordSD,etal.Surgery.2003;134:956-962;discussion962-963.VII.5.(5)その他の組織への移行性:各組織における吸収線量xi)InternationalCommissiononRadiologicalProtection.ICRPPublication53.AnnICRP.1988;18(1-4).VIII.1.警告内容とその理由:適正使用マニュアルxii)日本医学放射線学会,日本核医学会,日本核医学技術学会,日本内分泌学会,日本放射線腫瘍学会,日本アイソトープ協会医学・薬学部会アイソトープ内用療法専門委員会発行.3-ヨードベンジルグアニジン(I-131)注射液を用いた治癒切除不能なPPGLに対する核医学治療の適正使用マニュアル第1版.2021.[https://www.jrias.or.jp/report/cat4/424.html]44XII.参考資料XII.参考資料1.主な外国での発売状況38,39)本邦における効能又は効果、用法及び用量は下記のとおりであり、外国での承認状況と異なる。国内の承認内容の範囲で本剤を使用すること。なお、海外における承認内容については、適宜、最新の添付文書を確認すること。4.効能又は効果MIBG集積陽性の治癒切除不能な褐色細胞腫・パラガングリオーマ6.用法及び用量通常、成人には3-ヨードベンジルグアニジン(131I)として1回5.55~7.4GBqを1時間かけて点滴静注する。海外における承認状況治療用131I-MIBGとして下記が販売されている。承認国ポーランド承認日2001年3月30日製剤名Metaiodobenzylguanidine-131I(MIBG-131I)fortherapeuticuse,solutionforinjection会社名NationalCentreforNuclearResearchRadioisotopeCentrePOLATOM効能又は効果MIBGシンチグラフィ陽性の褐色細胞腫、神経芽腫、カルチノイド及び甲状腺髄様癌(2021年9月現在)2.海外における臨床支援情報38)(1)妊婦等に関する海外情報本剤の日本の添付文書の記載は以下のとおりであり、本剤と同様の有効成分を含有し、海外で承認されている製剤の添付文書とは異なる。2.禁忌(次の患者には投与しないこと)(抜粋)2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5、15.1.1参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意9.4生殖能を有する者9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること。[15.1.1参照]9.4.2妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。[15.1.1参照]9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。放射線による胎児の発育や遺伝子への影響が懸念される。[2.2、15.1.1参照]9.6授乳婦本剤投与中及び投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること。[15.1.1参照]用法及び用量線量評価に基づき、個々に用量を調製する。用量及び投与間隔は、血液学的な放射性毒性及び癌腫により決定する。進行が速い腫瘍では、投与間隔を短くする。用量を固定する場合は、3.7~11.1GBqとする。推奨用量は小児と成人で同様である。投与は1.5~4時間かけて静注する。45XII.参考資料ポーランドの添付文書Metaiodobenzylguanidine-131I(MIBG-131I)fortherapeuticuse,solutionforinjection(2018年7月、抜粋)[https://www.polatom.pl/wp-content/uploads/2021/06/2018.07.05.-MIBG-I-131-terapia-SPCh.pdf]4.CLINICALPARTICULARS4.3Contraindications(抜粋)Absolutecontraindications:●Establishedorsuspectedpregnancyorwhenpregnancyhasnotbeenexcluded(seesection4.6).●Breast-feeding.4.6PregnancyandlactationPregnancyIobenguane(131I)iscontraindicatedduringestablishedorsuspectedpregnancyorwhenpregnancyhasnotbeenexcluded(seesection4.3).Whenitisnecessarytoadministerradioactivemedicinalproductstowomenofchildbearingpotential,informationshouldalwaysbesoughtaboutpregnancy.Anywomanwhohasmissedaperiodshouldbeassumedtobepregnantuntilprovenotherwise.Womenreceiving[131I]iodideshouldbeadvisedNOTtobecomepregnantwithinatleast4monthsofadministration.Breast-feedingBeforeadministeringaradioactivemedicinalproducttoamotherwhoisbreastfeeding,considerationshouldbegivenastowhethertheinvestigationcouldbereasonablydelayeduntilthemotherhasceasedbreastfeeding.Breast-feedingshouldbediscontinuedbeforeadministeringiobenguane(131I).(2021年9月現在)本剤の日本の添付文書の記載は以下のとおりであり、本剤と同様の有効成分を含有し、海外で承認されている製剤の添付文書とは異なる。9.特定の背景を有する患者に関する注意9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。ポーランドの添付文書Metaiodobenzylguanidine-131I(MIBG-131I)fortherapeuticuse,solutionforinjection(2018年7月、抜粋)[https://www.polatom.pl/wp-content/uploads/2021/06/2018.07.05.-MIBG-I-131-terapia-SPCh.pdf](2)小児等に関する海外情報4.CLINICALPARTICULARS4.2Posologyandmethodofadministration(抜粋)Thereistwo-wayselectionoftherapeuticactivityofiobenguane(131I).Iobenguane(131I)canbeadministered:●The„fixed”therapeuticdose(usually3.7–11.1GBq).Theserecommendeddosagesareidenticalforchildren(mustnotbegiventoprematurebabiesorneonates)andadults.Nospecialdosageschemeisrequiredfortheelderlypatient.4.3Contraindications(抜粋)Relativecontraindications:●Acuteurinaryincontinence.Thisproductcontainsbenzylalcohol:10mg/ml.Thusitmustnotbegiventoprematurebabiesorneonates.46XII.参考資料4.4Specialwarningsandprecautionsforuse(抜粋)Thisproductcontainsbenzylalcohol.Benzylalcoholmaycausetoxicreactionsandanaphylactoidreactionsininfantsandchildrenupto3yearsold.●Childrentreatedwithiobenguane(131I)areatriskofdevelopingirreversiblethyroidfunctionloss,growthretardationandhypergonadotropichypogonadism.Duringfollowupitisthereforerecommendedthatspecialattentionispaidtotheirendocrinestatus.●Themainadversereactionsinchildrenarethrombocytopenia(isolated)orbonemarrowsuppression,themoresoifthereistumourinfiltrationinbonemarrow.47(2021年9月現在)XIII.備考XIII.備考1.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1)粉砕該当しない(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性該当しない2.その他の関連資料・医療従事者向け資材:ライアットMIBG-I131静注を適正にご使用いただくために(RMPのリスク最小化活動のために作成された資材)・患者向け資材(「I.4.適正使用に関して周知すべき特性」の項参照):ライアットMIBGによる治療を受ける患者さんとご家族の方へ(RMPのリスク最小化活動のために作成された資材)(「I.4.適正使用に関して周知すべき特性」「X.5.患者向け資材」の項参照)482022年3月改訂52203005ISRAT-5-001