2022年3月改訂(第3版)使用の制限あり日本標準商品分類番号874291医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2018(2019年更新版)に準拠して作成剤形注射剤製剤の規制区分劇薬、処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)規格・含量1バイアル(25mL)中、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)(放射能として)7.4GBq(検定日時)一般名医薬情報担当者の連絡先和名:ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)注射液洋名:Lutetium(177Lu)oxodotreotide(INN)製造販売承認年月日薬価基準収載・販売開始年月日製造販売承認年月日:2021年6月23日薬価基準収載年月日:2021年8月12日販売開始年月日:2021年9月29日製造販売(輸入)・提携・販売会社名製造販売元:富士フイルム富山化学株式会社輸入先:AdvancedAcceleratorApplications社PDRファーマ株式会社問い合わせ窓口PDRファーマ株式会社製品情報センター電話番号03-3538-3624〒104-0031東京都中央区京橋2-14-1兼松ビルディングホームページ:https://www.pdradiopharma.com本IFは2022年3月改訂の電子添文の記載に基づき作成した。最新の情報は,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要-日本病院薬剤師会-1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書(以下、添付文書)がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者(以下、MR)等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム(以下、IFと略す)が誕生した。1988年に日本病院薬剤師会(以下、日病薬)学術第2小委員会がIFの位置付け、IF記載様式、IF記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第3小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がIF記載要領の改訂を行ってきた。IF記載要領2008以降、IFはPDF等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したIFが速やかに提供されることとなった。最新版のIFは、医薬品医療機器総合機構(以下、PMDA)の医療用医薬品情報検索のページ(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のIFの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。2.IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。IFに記載する項目配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。IFの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。3.IFの利用にあたって電子媒体のIFは、PMDAの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってIFを作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書をPMDAの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V.5.臨床成績」や「XII.参考資料」、「XIII.備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。4.利用に際しての留意点IFを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IFは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIFの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IFを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。(2020年4月改訂)目次I.概要に関する項目…………………………………..11.開発の経緯……………………..12.製品の治療学的特性………………13.製品の製剤学的特性………………24.適正使用に関して周知すべき特性……25.承認条件及び流通・使用上の制限事項..26.RMPの概要……………………3II.名称に関する項目…………………………………..41.販売名…………………………42.一般名…………………………43.構造式又は示性式………………..44.分子式及び分子量………………..45.化学名(命名法)又は本質…………46.慣用名,別名,略号,記号番号……..4III.有効成分に関する項目…………………………….51.物理化学的性質………………….52.有効成分の各種条件下における安定性..53.有効成分の確認試験法,定量法……..5IV.製剤に関する項目…………………………………..61.剤形…………………………..62.製剤の組成……………………..63.添付溶解液の組成及び容量…………64.力価…………………………..75.混入する可能性のある夾雑物……….76.製剤の各種条件下における安定性……77.調製法及び溶解後の安定性…………78.他剤との配合変化(物理化学的変化)..79.溶出性…………………………710.容器・包装……………………..711.別途提供される資材類…………….812.その他…………………………8V.治療に関する項目…………………………………..91.効能又は効果……………………92.効能又は効果に関連する注意………103.用法及び用量…………………..104.用法及び用量に関連する注意………115.臨床成績………………………13VI.薬効薬理に関する項目……………………………501.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群502.薬理作用………………………50VII.薬物動態に関する項目……………………………551.血中濃度の推移…………………552.薬物速度論的パラメータ………….573.母集団(ポピュレーション)解析…..574.吸収………………………….575.分布………………………….586.代謝………………………….597.排泄………………………….608.トランスポーターに関する情報……..609.透析等による除去率………………6010.特定の背景を有する患者…………..6111.その他………………………..61VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目…..621.警告内容とその理由………………622.禁忌内容とその理由………………623.効能又は効果に関連する注意とその理由624.用法及び用量に関連する注意とその理由625.重要な基本的注意とその理由……….636.特定の背景を有する患者に関する注意..637.相互作用………………………658.副作用………………………..659.臨床検査結果に及ぼす影響…………6610.過量投与………………………6611.適用上の注意…………………..6712.その他の注意…………………..67IX.非臨床試験に関する項目………………………..681.薬理試験………………………682.毒性試験………………………69X.管理的事項に関する項目………………………..721.規制区分………………………722.有効期間………………………723.包装状態での貯法………………..724.取扱い上の注意…………………725.患者向け資材…………………..726.同一成分・同効薬………………..727.国際誕生年月日…………………728.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日…..729.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容………..7210.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容………………………7311.再審査期間…………………….7312.投薬期間制限に関する情報…………7313.各種コード…………………….7314.保険給付上の注意………………..73XI.文献……………………………………………….741.引用文献………………………742.その他の参考文献………………..74XII.参考資料…………………………………………..751.主な外国での発売状況…………….752.海外における臨床支援情報…………78XIII.備考…………………………………………………811.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報……………812.その他の関連資料………………..81略語111In125I/131I175Lu/177LuALPALTAMLASTAUCAUClastAUCinfBCRPBEDBMICBRCICLCcrCmaxCPMCRCTCTCAECYPDLPDLTDNADoRDOTADTPAECOGEEAEMAEmaxEORTCFASGEPGOTGPTγ-GTPHbhERGHRIC50MDSMedDRAMIRDMRINANaClNE略語内容(英語)Indium-111Iodine-125/131Lutetium-175/177AlkalinephosphataseL-AlanineaminotransferaseL-AspartateaminotransferaseAreaunderthecurveAUCfromtime0tolastmeasurableconcentrationsamplingtimeAUCfromtime0toinfinityBreastcancerresistanceproteinBiologicaleffectivedoseBodymassindexClinicalbenefitrateConfidenceintervalTotalbodyclearanceCreatinineclearanceMaximumbloodconcentrationCountperminuteCompleteresponseComputedtomographyCommonterminologycriteriaforadverseeventsCytochromeP450DatalockpointDoselimitingtoxicityDeoxyribonucleicacidDurationofresponce1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacidDiethylenetriaminepentaaceticacidEasternCooperativeOncologyGroupEuropeanEconomicAreaEuropeanMedicinesAgencyMaximumenergyEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerFullanalysissetGastroenteropancreaticGlutamicoxaloacetictransaminaseGlutamicpyruvictransaminaseγ-GlutamyltranspeptidaseHemoglobinHumanether-a-go-gorelatedgeneHazardRatioHalfmaximal(50%)inhibitoryconcentrationMyelodysplasticsyndromesMedicalDictionaryforRegulatoryActivitiesMedicalInternalRadiationDose(method)MagneticresonanceimagingNotapplicableSodiumchlorideNotevaluable略語内容(日本語)インジウム111ヨウ素125/131ルテチウム175/177アルカリホスファターゼアラニンアミノトランスフェラーゼアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ曲線下面積0時間から最終定量可能時点までのAUC0時間から無限大時間までのAUC乳がん抵抗性蛋白質生物学的実効線量体格指数クリニカルベネフィット率信頼区間全身クリアランスクレアチニンクリアランス最高血液(血漿)中濃度1分間に計測される放射線の数完全奏効コンピューター断層撮影法有害事象共通用語規準シトクロムP450データロックポイント用量制限毒性デオキシリボ核酸奏効期間1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸ジエチレントリアミン五酢酸米国東海岸癌臨床試験グループ欧州経済領域欧州医薬品庁最大エネルギー欧州がん研究・治療機構最大の解析対象集団胃腸膵グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼγ-グルタミルトランスペプチダーゼヘモグロビンヒトether-a-go-go関連遺伝子ハザード比50%阻害濃度骨髄異形成症候群国際医薬用語集―(放射性薬剤投与による放射線吸収線量を推定する方法)磁気共鳴映像法該当しない/データなし等塩化ナトリウム評価不能略語表Acutemyeloidleukemia急性骨髄性白血病略語NECNENNETNOAELNOELOATOATPOCTORROSPBSPDPFSPRPRRTQLQQOLRECIST(guideline)QTcQTcFRISAFSDSDSpO2SSTRt1/2TmaxTBMTTKTTPVIPVzY略語内容(英語)NeuroendocrinecarcinomaNeuroendocrineneoplasmNeuroendocrinetumorNoobservedadverseeffectlevelNoobservedeffectlevelOrganicaniontransporterOrganicaniontransportingpolypeptideOrganiccationtransporterObjectiveresponserateOverallsurvivalPhosphatebufferedsalineProgressivediseaseProgressionfreesurvivalPartialresponsePeptidereceptorradionuclidetherapyQualityoflifequestionnaireQualityoflifeResponseevaluationcriteriainsolidtumours(guideline)QTintervalcorrectedforheartrateQTcaccordingtoFridericia’sformulaRadioisotopeSafetyanalysissetStablediseaseStandarddeviationSaturationofpercutaneousoxygenSomatostatinreceptorEliminationhalflifeTimetoreachthemaximumdrugconcentrationfollowingdrugadminist-rationTotalBoneMarrowToxicityThymidinekinaseTimetoprogressionVasoactiveintestinalpolypeptideVolumeofdistributionduringtheterminalphaseYttrium略語内容(日本語)神経内分泌癌(低分化型)神経内分泌腫瘍神経内分泌腫瘍無毒性量無作用量有機アニオントランスポーター有機アニオントランスポーターポリペプチド有機カチオントランスポーター客観的奏効率全生存期間リン酸緩衝生理食塩水進行無増悪生存期間部分奏効ペプチド受容体放射性核種療法生活の質に関する質問票生活の質固形がんの治療効果判定のためのガイドライン心拍数補正QT間隔Fridericia法で算出したQTc放射性同位体安全性解析対象集団安定標準偏差経皮的動脈血酸素飽和度ソマトスタチン受容体消失半減期最高薬物濃度到達時間骨髄毒性の合計チミジンキナーゼ無増悪期間血管作動性腸管ポリペプチド終末相の分布容積イットリウムI.概要に関する項目I.概要に関する項目1.開発の経緯神経内分泌腫瘍(Neuroendocrineneoplasm:NEN)は、神経内分泌細胞に由来する腫瘍の総称であり、膵臓、消化管、肺で8割以上を占めi)、高分化型の神経内分泌腫瘍(Neuroendocrinetumor:NET)と低分化型の神経内分泌癌(Neuroendocrinecarcinoma:NEC)に分類される。高分化型の膵及び消化管のNETではソマトスタチン受容体(Somatostatinreceptor:SSTR)の発現頻度が80%以上ii)、肺の高分化型カルチノイドでは75%以上iii)と報告されている。SSTRは7回膜貫通型G蛋白質共役型レセプターの一種で、神経伝達や内分泌の制御、細胞増殖の阻害などに関与しており、NET治療薬の有効な標的の一つである。SSTRには5つのサブタイプ(1~5型)が存在し、高分化型のNETではSSTR2型の発現率が高いと報告されているii)。ルタテラ静注(以下、本剤)は、AdvancedAcceleratorApplications社(以下、AAA社)で開発されたソマトスタチンアナログTyr3-Octreotateにキレート剤のDOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacid)を付加させ、放射性ルテチウム177(177Lu)で標識した177Lu-DOTATATEであり、ペプチド受容体放射性核種療法(Peptidereceptorradionuclidetherapy:PRRT)に使用する放射性医薬品である。177Luは半減期が6.647日のベータ線放出核種であり、ベータ線が腫瘍細胞に照射されDNA損傷を引き起こすことで細胞増殖抑制作用を発揮する。177一方、Luの放出するベータ線の最大エネルギー(Emax)は498keVであり、組織中での飛程は最大で約2.2mm(平均0.67mm)であるため、周辺の正常組織への傷害が抑えられ、腫瘍への効率的な放射線照射が可能である。海外では、オクトレオチド投与中に増悪したSSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸NET患者を対象に実施した海外第III相試験(NETTER-1試験)、オランダのErasmusMedicalCenterによる、膵、消化管及び肺NETを含むSSTR陽性の固形腫瘍患者を対象とした医師主導の海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)において有効性及び安全性が示され、これらの結果に基づき、AAA社は2017年9月に欧州経済領域31ヵ国においてSSTR陽性の胃腸膵NETを効能・効果として承認を取得し、その後、米国、カナダ、イスラエル、スイス、香港、シンガポール、韓国、台湾で承認を受けた(2021年5月末時点)。日本では、SSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者を対象とした国内第I相試験(P-1515-11試験)、及びSSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者を対象とした国内第I/II相試験(P-1515-12試験)にて有効性及び安全性が確認され、2021年6月に「ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍」を効能又は効果として承認を取得した。なお、本剤投与時には、腎臓への被曝低減を目的として、L-リシン塩酸塩及びL-アルギニン塩酸塩のみを含有するアミノ酸輸液であるライザケア輸液を併用する必要があり、ライザケア輸液も同時に、「ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)による腎被曝の低減」を効能又は効果として承認を取得した。2.製品の治療学的特性1)ルタテラ静注は、ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍(NET)の治療における国内初となるペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)で使用する製剤である。・放射性ルテチウム177(177Lu)で標識されたソマトスタチンアナログを投与後、主にSSTR2に結合し、腫瘍細胞内に取り込まれ、177Luから放出されるベータ線がDNA損傷を惹起し、細胞増殖抑制作用を発揮する。(「VI.2.(1)作用部位・作用機序」の項参照)2)ルタテラ静注は、1回7.4GBqを8週間間隔で最大4回まで点滴静注する。・ルタテラ静注投与時にはアミノ酸輸液であるライザケア輸液を併用する。(「V.3.用法及び用量」の項参照)3)オクトレオチド投与中に増悪したSSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸NET患者を対象とした海外第III相試験において、主要評価項目のPFS(中央値)は、ルタテラ静注群では未到達、対照群では8.5ヵ月(95%信頼区間(CI):5.8,9.1)であり、ルタテラ静注群で有意な延長を示した[ハザード比0.177(95%CI:0.108,0.289)、p<0.0001;log-rank検定](検証的解析結果)。(「V.5.(4)検証的試験」の項参照)注)本臨床成績には、国内で承認された併用製剤(ライザケア輸液)とは異なるリシン/アルギニン含有輸液で治療され、また、対照群には国内承認用量よりも高用量の徐放性オクトレオチドが使用された症例が含まれる。1I.概要に関する項目4)重大な副作用として、骨髄抑制、腎機能障害、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病があらわれることがある。主な副作用(5%以上)は、悪心(60.6%)、嘔吐(42.5%)、食欲減退、下痢、腹部膨満、腹痛、頭痛、浮動性めまい、味覚障害、注射部位反応(過敏反応、硬結、腫瘤、疼痛、腫脹)、脱毛症、疲労であった。(「VIII.8.(1)重大な副作用と初期症状、(2)その他の副作用」の項参照)詳細については、電子添文の副作用の項及び各臨床成績の安全性の結果を参照すること。5)ルタテラ静注は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。(「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目-1.警告内容とその理由」の項参照)3.製品の製剤学的特性1)被曝軽減のため、バイアルは鉛容器に梱包されている。(「IV.10.(1)注意が必要な容器・包装,外観が特殊な容器・包装に関する情報」の項参照)2)ルタテラ静注は30分かけて点滴静注する。投与開始30分前よりライザケア輸液1000mLを併用する(。「V.3.用法及び用量」の項参照)4.適正使用に関して周知すべき特性適正使用に関する資材、有最適使用推進ガイドライン等無医薬品リスク管理計画(RMP)有最適使用推進ガイドライン無保険適用上の留意事項通知無5.承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件1)医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。タイトル、参照先有(「I.6.RMPの概要」の項参照)追加のリスク最小化活動として作成されている資材・医療従事者向け資材:ルタテラ静注を適正にご使用いただくために・患者向け資材:ルタテラによる治療を受ける患者さんとご家族の方へ2)国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。(2)流通・使用上の制限事項「使用の制限あり」本剤は放射性医薬品であることから、以下の制限事項を考慮すること。・本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知(患者退出等を含む)等を遵守し、適正に使用すること。2(2022年3月28日時点)I.概要に関する項目6.RMPの概要安全性検討事項【重要な特定されたリスク】有効性に関する検討事項該当なし↓上記に基づく安全性監視のための活動医薬品安全性監視計画有効性に関する調査・試験の計画該当なし※最新の情報は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。医薬品リスク管理計画書(RMP)の概要【重要な潜在的リスク】【重要な不足情報】・腎機能障害・骨髄抑制・骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病・ホルモン分泌異常(クリーゼ)該当なし↓上記に基づくリスク最小化のための活動リスク最小化計画追加のリスク最小化活動・市販直後調査による情報提供・医療従事者向け資材:ルタテラ静注を適正にご使用いただくために・患者向け資材:ルタテラによる治療を受ける患者さん通常の医薬品安全性監視活動・副作用自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及び実行追加の医薬品安全性監視活動・市販直後調査・一般使用成績調査(全例調査)通常のリスク最小化活動・電子添文及び患者向医薬品ガイドによる情報提供とご家族の方へ3II.名称に関する項目II.名称に関する項目1.販売名(1)和名ルタテラ静注(2)洋名LUTATHERAInjection(3)名称の由来LutetiumからのLUT及びTherapyからのTHERAを組み合わせ命名2.一般名(1)和名(命名法)ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)(2)洋名(命名法)Lutetium(177Lu)oxodotreotide(INN)(3)ステム(stem)ペプチド:-tide3.構造式又は示性式4.分子式及び分子量分子式:C65H87N14O19S2177Lu分子量:1609.65.化学名(命名法)又は本質hydrogen[N-{[4,7,10-tris(carboxylato-κO-methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl-κ4N1,N4,N7,N10]acetyl-κO}-D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-L-cysteinyl-L-threoninatocyclic(2→7)-disulfide(4-)](177Lu)lutetate(1-)(命名法:INN)6.慣用名,別名,略号,記号番号治験薬識別記号:F-1515有効成分の別名:177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate、177Lu-DOTATATE4III.有効成分に関する項目III.有効成分に関する項目1.物理化学的性質(1)外観・性状黄色の澄明な水溶液注)本剤の原薬である177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotateは濃縮した水溶液として製造する。放射性物質としての特性(崩壊)のため、原薬は単離せずに原料から製剤まで一貫して製造するため、本剤原薬の物理化学的特性の知見はない。そのため、「1.物理化学的性質(1)、(3)~(6)」については、177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotateの原薬溶液の物理化学的特性について記載する。なお、「1.物理化学的性質(2)溶解性」については、原薬前駆体であるDOTA0-Tyr3-Octreotate[トリフルオロ酢酸(TFA)塩]について記載する。(2)溶解性DOTA0-Tyr3-Octreotate[トリフルオロ酢酸(TFA)塩]は少なくとも250mLの水に1gが可溶である。(3)吸湿性該当資料なし(4)融点(分解点),沸点,凝固点該当資料なし(5)酸塩基解離定数該当資料なし(6)分配係数該当資料なし(7)その他の主な示性値物理的半減期:6.647日崩壊形式:β-主なβ線エネルギー:0.498MeV(78.6%)、0.385MeV(9.1%)、0.176MeV(12.2%)主なγ線エネルギー:0.208MeV(11.0%)、0.113MeV(6.4%)減衰表:残存放射能(%)0100896.61693.32490.1ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)は治療に有用なβ線を放出するとともに、イメージングに有用な0.113MeV(6.4%)及び0.208MeV(11.0%)のγ線も放出する。2.有効成分の各種条件下における安定性該当しない(原薬は製造工程において単離されない)3.有効成分の確認試験法,定量法該当しない(原薬は製造工程において単離されない)経過時間(時間)5IV.製剤に関する項目IV.製剤に関する項目1.剤形(1)剤形の区別注射剤(2)製剤の外観及び性状販売名外観ルタテラ静注バイアル・無色~淡黄色澄明の液(3)識別コード該当しない(4)製剤の物性pH:4.5~6.0浸透圧比:約1(生理食塩液に対する比)(5)その他該当しない2.製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤販売名有効成分添加剤(2)電解質等の濃度該当しない(3)熱量該当しない3.添付溶解液の組成及び容量該当しないルタテラ静注1バイアル中25mLルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)(検定日時)ゲンチジン酸16mgアスコルビン酸(EP)70mgジエチレントリアミン五酢酸1.3mg酢酸12mg酢酸ナトリウム水酸化ナトリウム生理食塩液(FFTC)7.4GBq17mg16mg19mL6IV.製剤に関する項目4.力価該当しない5.混入する可能性のある夾雑物放射性原料である塩化ルテチウム(177Lu)に由来する不純物として、非放射性の不純物及び異核種がある。・非放射性の不純物:金属イオン及び混入した金属イオンとDOTATATEの錯体。金属イオン量は塩化ルテチウム(177Lu)製造者によって管理される。・異核種:176Luへの中性子照射の際に176mLu及び177mLuが生成し、混入する可能性がある。176mLuは半減期が3.6時間と短く、通常の品質管理では検出されない。177mLuが混入する割合は0.05%未満である。6.製剤の各種条件下における安定性試験長期保存試験加速試験保存条件25±2°C32±2°C保存形態ガラスバイアル、ゴム栓、アルミキャップ、鉛容器(二次包装)保存期間結果72時間規格内48時間規格内試験項目:性状、不溶性異物、確認試験(有効成分、177Lu)、pH、純度試験(放射化学的異物)、エンドトキシン試験、無菌試験、定量法(放射能)7.調製法及び溶解後の安定性該当しない8.他剤との配合変化(物理化学的変化)該当しない9.溶出性該当しない10.容器・包装(1)注意が必要な容器・包装,外観が特殊な容器・包装に関する情報被曝軽減のため、バイアルは鉛容器に梱包されている。(2)包装25mL[1バイアル](3)予備容量該当しない7IV.製剤に関する項目(4)容器の材質名称容器透明のガラスバイアル(30mL容量)施栓系ゴム栓シールアルミキャップ11.別途提供される資材類バイアル防護蓋注意:本品専用の防護蓋である。問い合わせ先:医薬情報担当者12.その他該当しない8V.治療に関する項目V.治療に関する項目1.効能又は効果ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍(解説)オクトレオチド投与中に増悪したソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸神経内分泌腫瘍(NET)患者を対象とした海外第III相試験(NETTER-1試験1))(有効性主要評価のデータカットオフ時点)において、無増悪生存期間(主要評価項目)について本剤群は高用量徐放性オクトレオチド群(対照群)との間に有意差が認められた(ハザード比0.177(95%CI:0.108,0.289)、log-rank検定:p<0.0001)。医師主導の海外第I/II相試験(ErasmusMC試験2))では、SSTR陽性の膵、消化管及び肺NET患者を含む固形腫瘍患者(ベースラインの腫瘍評価の記録がある全被験者)において有効性が認められた(主要評価項目である客観的奏効率(ORR);42.7%(95%CI:38.7,46.9))。また、NETTER-1試験の対象(中腸NET患者)に一致させた海外試験併合解析(NETTER-1試験111例、同サブスタディ11例、ErasmusMC試験153例)のORRは、NETTER-1試験、ErasmusMC試験及び併合解析でそれぞれ12.3%、21.6%、17.5%と同様の結果が示された。さらに両試験のサブスタディ4-7)において薬物動態及び被曝線量の類似性が確認された。SSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者を対象とした国内第I/II相試験(P-1515-8)12試験)において、中腸NET患者5例における客観的奏効達成例は3例、本剤初回投与後52週までの無増悪生存割合は5例中5例であり、被験者数が少ないものの、NETTER-1試験の結果と明確な差はないと判断した。さらにSSTR陽性の膵、消化管又は肺NET患者15例でのORRは46.7%(90%CI:24.4,70.0)であり、SSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者を対象とした国内第I相試験(P-1515-11試験)9)において、膵又は消化管NET患者6例a)における客観的奏効達成例は4例であり、ErasmusMC試験の結果と明確な差はないと判断した。2つの海外臨床試験と2つの国内臨床試験を用いて検討した薬物動態及び被曝線量についても、「中腸NET患者」と「膵、消化管及び肺NET患者」、外国人と日本人の間に差は認められなかった。さらに、ErasmusMC試験において、原発不明NET患者等でも奏効が確認されており、膵、消化管及び肺以外を原発とするNET患者でも膵、消化管及び肺NET患者と同様の有効性が得られると考えた。以上を踏まえ、本剤の効能又は効果を「ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍」とした。a)肺NET患者は登録例なし・ライザケア輸液は、1000mL(1袋)中に、有効成分として、L-リシン塩酸塩25g、L-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する。承認された用法及び用量は、「通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与開始30分前より1回1000mLを4時間かけて点滴静注する。」である。・徐放性オクトレオチド酢酸塩の本邦で承認された「消化管神経内分泌腫瘍」における用法及び用量は、「通常、成人にはオクトレオチドとして30mgを4週毎に、殿部筋肉内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量すること。」である。注意:本剤の用法・用量等については「V.3.用法及び用量」、「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項、組成については「IV.2.製剤の組成」の項参照。93)V.治療に関する項目2.効能又は効果に関連する注意(解説)国内第I/II相試験(P-1515-12試験)及び海外第III相試験(NETTER-1試験)で設定された組み入れ基準(登録基準)や実施方法に従った上で、本剤の有効性及び安全性が確認されていることから、本剤の適応患者の選択にあたっては、「17.臨床成績」の項の内容を熟知して実施する必要がある。また、NETTER-1試験では、消化管以外を原発とする神経内分泌腫瘍患者は対象外であったこと及び消化管以外を原発とする神経内分泌腫瘍患者に対する本剤の検証的な試験の成績は得られていないことから、当該患者に対しては本剤以外の治療の実施についても慎重に検討する必要がある。3.用法及び用量(1)用法及び用量の解説通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)として1回7.4GBqを30分かけて8週間間隔で最大4回まで点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。(解説)PRRT時には本剤とリシン/アルギニン含有輸液(1000mL中にL-リシン塩酸塩及びL-アルギニン塩酸塩のみをそれぞれ25gを含有する輸液;ライザケア輸液)は必ず併用する必要がある。投与方法は、本剤の投与前30分からリシン/アルギニン含有輸液の投与を開始する。リシン/アルギニン含有輸液は、1回1000mLを4時間かけて点滴静注する。本剤は30分間かけて点滴静注する。(2)用法及び用量の設定経緯・根拠6)1回の投与量に関して、ErasmusMC試験サブスタディ(被曝線量評価)で検討した本剤の忍容性評価では、投与した最大用量である7.4GBqまで用量制限毒性(DLT)の発現は認められず、海外臨床試験における単回投与量として7.4GBqが設定された。(「V.5.(3)用量反応探索試験」の項参照)また、国内第I相試験(P-1515-11試験9))でも、本剤7.4GBq単回投与でDLTの発現は認められず、「忍容性あり」と評価された。(「V.5.(4)検証的試験」の項参照)骨髄及び腎臓で重篤な障害の発生が危惧される吸収線量の閾値をそれぞれ2Gy及び23GyとしたErasmusMC試験サブスタディ(被曝線量評価)において、本剤7.4GBq単回投与の被曝線量から累積投与放射能(4回投与)29.6GBqあたりの骨髄及び腎臓の吸収線量を算出すると、平均値はいずれも閾値を下回り、許容範囲内と判断した(それぞれ1.2±1.0Gy及び21.2±7.0Gy)。しかしながら、一部の被験者では閾値を超えていたことから、さらに長期追跡調査等のデータをもとに、本剤を29.6GBq投与したときの骨髄及び腎臓の吸収線量並びに腎臓の生物学的実効線量(BED)と毒性の相関を評価した結果、骨髄の吸収線量は3.7Gyまで血液学的毒性が認められず、腎臓の吸収線量及びBEDは、それぞれ30Gy及び40Gyまで長期腎毒性は認められなかった。(「V.5.(3)用量反応探索試験」の項参照)NETTER-1試験サブスタディ7)における被曝線量の評価において本剤を4回(29.6GBq)投与した場合に、ErasmusMC試験で確認された毒性発現の閾値を超える値を示す被験者は認められなかった。さらに、2つの国内臨床試験8,9)における本剤7.4GBq単回投与時の被曝線量から4回投与した際の被曝線量を算出した結果、骨髄及び腎臓の平均吸収線量並びに腎臓のBEDはNETTER-1試験の結果と類似しており、毒性発現の閾値を超える値を示す被験者は認められなかった。以上のように、本剤の単回投与における忍容性及び被曝線量の結果から、日本人においてもリシン/アルギニン含有輸液併用下で本剤を1回7.4GBqの用量で計4回(29.6GBq)投与することは、安全性及び被曝線量の観点から許容可能と判断した。2つの国内臨床試験で実施した本剤の用法・用量は、海外臨床試験とほぼ同様であり、リシン/アルギニン含有輸液併用下において本剤7.4GBqを8週間間隔で最大4回投与し、国内外の臨床試験結果から、日本人の「SSTR5.効能又は効果に関連する注意臨床試験に組み入れられた患者の原発部位、ソマトスタチン受容体陽性の判定方法、前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、消化管以外を原発とする神経内分泌腫瘍患者への投与については、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討すること。[17.1.1、17.1.2参照]10V.治療に関する項目陽性のNET患者」においても、有用性が示唆された。(「V.1.効能又は効果」の項参照)なお、リシン/アルギニン含有輸液は、PRRTに関する海外のガイドラインで推奨されている用法・用量(1000mLを本剤投与前30分から4時間かけて投与)と同様であった。以上から、リシン/アルギニン含有輸液併用下における本剤の用法・用量を「通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)として1回7.4GBqを30分かけて8週間間隔で最大4回まで点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。」とした。4.用法及び用量に関連する注意(解説)本剤は、腎臓の糸球体で濾過された後、一部が近位尿細管で再吸収・保持されるため、腎臓の被曝が増大し、腎障害が発現する懸念がある。リシン及びアルギニンは、本剤の近位尿細管における再吸収を競合阻害し、尿中への排泄を促進して腎臓の被曝を低減する。海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)サブスタディ(被曝線量評価)6)において、リシン/アルギニン含有輸液(リシン塩酸塩25g及びアルギニン塩酸塩25gのみを塩化ナトリウムを含む溶液1000mLに溶解したアミノ酸輸液)を併用投与した際、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の腎臓での平均滞留時間が、併用しない場合の26%(範囲:3%~42%)短縮し、腎臓における推定吸収線量(MIRD法)は平均47%(範囲:34%~59%)減少することが示された。(「V.5.(2)臨床薬理試験」の項参照)7.用法及び用量に関連する注意7.1本剤投与による腎被曝の低減のため、1000mL中にアミノ酸としてL-リシン塩酸塩及びL-アルギニン塩酸塩をそれぞれ25gのみを含有する輸液製剤を本剤投与30分前から投与すること。7.2副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。[8.1、8.2、11.1.1、11.1.2参照]副作用発現時の休薬・減量・投与中止の目安副作用血小板数減少上記以外の副作用注)GradeはNCI-CTCAEver.4.0に準じる。処置・3.7GBqに減量する。・減量後に再発が認められない場合、7.4GBqに再増量することができる。・前回投与から16週以内に回復しない場合又は減量後に再発した場合、投与中止する。程度注)Grade2以上の場合腎機能障害・クレアチニンクリアランス(Ccr)が40mL/min未満の場合・Ccrがベースラインから40%以上低下し、かつ血清クレアチニン値がベースラインから40%以上上昇した場合Grade3以上の場合(解説)副作用があらわれた場合は、重症度等に応じた対応が必要である。本剤の休薬・減量・投与中止の目安については、海外第III相試験(NETTER-11))及び国内第I/II相試験(P-1515-128))における休薬・減量・投与中止基準に準じて設定した。(「VIII.5.重要な基本的注意とその理由」、「VIII.8.(1)重大な副作用と初期症状、(2)その他の副作用」、「V.5.(4)検証的試験」の項参照)11V.治療に関する項目国内臨床試験における用量調整毒性が発現した場合の対応方法12V.治療に関する項目5.臨床成績(1)臨床データパッケージ試験区分/番号対象:試験実施国例数(登録症例数)デザイン目的投与方法資料(点滴静脈内投与)区分評価資料評価資料評価資料参考資料評価資料参考資料国内第I相試験/P-1515-11試験日本SSTR陽性、切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者:6例単施設非対照非盲検安全性、忍容性、薬物動態、被曝線量、有効性本剤/リシン/アルギニン含有輸液、7.4GBq/回/1000mL/回、いずれも8週間間隔で最大4回投与国内第I/II相試験/P-1515-12試験日本SSTR陽性、切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者:15例(中腸NET患者5例)多施設共同非対照非盲検安全性、有効性、薬物動態、被曝線量本剤/リシン/アルギニン含有輸液、7.4GBq/回/1000mL/回、いずれも8週間間隔で最大4回投与海外第I/II相試験/ErasmusMC試験オランダサブスタディ(被曝線量評価)サブスタディ(薬物動態評価)SSTR陽性、固形腫瘍患者:1214例(オランダ人:811例、非オランダ人:403例)SSTR陽性、固形腫瘍患者:615例SSTR陽性、固形腫瘍患者:29例単施設非対照非盲検(医師主導試験)安全性、有効性被曝線量ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)7.4GBq/回を6~13週間間隔で最大4回投与、各投与時点でリシン/アルギニン含有輸液aを併用ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)1.85、3.7、5.55又は7.4GBq/回を6~13週間間隔で最大4回投与、リシン/アルギニン含有輸液a,bを併用ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)1.85、3.7又は7.4GBq/回を単回投与、リシン/アルギニン含有輸液aを併用薬物動態海外第III相試験/NETTER-1試験欧州、米国サブスタディ(目的別に4試験)SSTR陽性、切除不能又は遠隔転移を有する中腸NET患者:229例・本剤群:116例・対照群:113例SSTR陽性、切除不能又は遠隔転移を有する中腸NET患者:20例(尿代謝物:25例、心臓安全性:18例)多施設共同層別実薬対照非盲検無作為化多施設共同非対照非盲検有効性、安全性被曝線量、薬物動態、尿代謝物、心臓安全性・本剤群:本剤7.4GBq/回を8週間間隔で最大4回投与、各投与時点でリシン/アルギニン含有輸液cを併用d・対照群:徐放性オクトレオチド酢酸塩60mg/回を4週間間隔で筋肉内注射本剤7.4GBq/回を8週間間隔で最大4回投与、各投与時点でリシン/アルギニン含有輸液cを併用NET:神経内分泌腫瘍、SSTR:ソマトスタチン受容体a:ErasmusMC試験及びサブスタディで併用したリシン/アルギニン含有輸液[リシン塩酸塩25g及びアルギニン塩酸塩25gのみを塩化ナトリウムを含む溶液1000mLに溶解したアミノ酸輸液]は、ライザケア輸液と有効成分含量は同一である。b:リシン/アルギニン含有輸液併用の有無による腎臓の被曝線量評価における被験者は、併用下4例、非併用下5例であった。c:NETTER-1試験及びサブスタディでは市販のリシン/アルギニン含有総合アミノ酸輸液[欧州:リシン18g,アルギニン22.6g/2000mL含有製剤、米国:リシン21.0g,アルギニン20.4g/2000mL含有製剤]が使用された。これらはライザケア輸液と同等量のリシン及びアルギニンを含有する。d:徐放性オクトレオチド酢酸塩30mg/回を本剤の投与翌日及び最終投与翌日以降は4週間間隔で筋肉内注射した。13V.治療に関する項目(2)臨床薬理試験1)忍容性試験(海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)サブスタディ(被曝線量評価):外国人データ)6)・リシン/アルギニン含有輸液併用による腎被曝の低減腫瘍量が少ないSSTR陽性の固形腫瘍患者6例a)について、同一被験者にリシン/アルギニン含有輸液(リシン塩酸塩25g及びアルギニン塩酸塩25gのみを塩化ナトリウムを含む溶液1000mLに溶解したアミノ酸輸液)非併用下でルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)1.85GBqを単回点滴静脈内投与し、その6~9週間後にリシン/アルギニン含有輸液併用下でルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)1.85GBqを単回点滴静脈内投与した。リシン/アルギニン含有輸液非併用下での腎臓へのルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の分布は、α相で投与放射能の45%が半減期49分で、β相では投与放射能の8%が半減期7.5時間で、γ相では3.5%が半減期146時間で消失した。一方、リシン/アルギニン含有輸液併用下では、α相で投与放射能の31%が半減期26分で、β相では投与放射能の13%が半減期2.7時間で、γ相では2.9%が半減期131時間で消失した。以上より、リシン/アルギニン含有輸液併用によって、腎臓に集積する放射能が減少し、腎臓からの消失も早くなった。腎臓での平均滞留時間は26%(範囲:3%~42%)短縮された。また、腎臓の吸収線量に対するリシン/アルギニン含有輸液の併用が及ぼす影響を検討した結果、リシン/アルギニン含有輸液の併用により、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の腎臓の推定吸収線量(MIRD法)は平均47%(範囲:34%~59%)減少し、被曝の低減に有用であることが確認された。リシン/アルギニン含有輸液非併用・併用による腎臓における放射能の集積と消失ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の血漿、腎臓、及び尿中クリアランス血漿腎臓尿リシン/アルギニン含有輸液非併用下(n=5)併用下(n=4)非併用下(n=5)併用下(n=4)非併用下(n=4)併用下(n=3)%IAαTα(min)75±24.2±0.178±45.8±0.345±149±131±126±230.5±0.250.0±0.4%IAβ19.1±0.516.0±0.48.0±0.213±162.4±0.252.6±0.3Tβ(h)0.88±0.022.72±0.047.5±0.22.7±0.17.5±0.151.2±0.6%IAγ5.03±0.060.80±0.013.53±0.012.87±0.029.2±0.1NATγ(h)7.95±0.0355.1±0.3146±0.4131±1150±8NA45.4±0.389.0±2.0平均値±標準偏差、NA:該当しない%IA:初期相(α)、中間相(β)、終末相(γ)において血漿又は腎臓から消失した、あるいは尿中に排泄された放射能の投与放射能に対する割合T:初期相(α)、中間相(β)、終末相(γ)における消失半減期a)6例のうち1例は初回のルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与後に、原病の進行により死亡したため、解析から除外した。また、画像データが利用できなかったため、リシン/アルギニン含有輸液併用下の対象は4例となった。注意:本剤投与による腎被曝の低減のため、1000mL中にアミノ酸としてL-リシン塩酸塩及びL-アルギニン塩酸塩をそれぞれ25gのみを含有する輸液製剤(ライザケア輸液)を本剤投与30分前から投与すること。・吸収線量への影響「V.5.(3)用量反応探索試験」の項参照14V.治療に関する項目2)QT/QTc評価(海外第III相試験(NETTER-1試験)サブスタディ(心臓安全性評価):外国人データ)10)中腸NET患者18例を対象に、24時間ホルター心電図を用いて本剤7.4GBq投与時のQT/QTc間隔への影響を検討したところ、QTcFのベースラインからの変化量(最小二乗平均値)は本剤投与中−4.0msec、投与終了時−3.8msec、投与終了後2時間2.8msec、4時間4.2msec、8時間10.0msec、24時間11.1msecであり、QTcF>480msec及びQTcF変化量>60msecを示した被験者はいなかった。曝露-反応解析では、本剤の血中放射能濃度とQTc間隔に関して有意な負の相関(傾き−0.019msec(90%CI:−0.026,−0.012)、p=0.0000)a)が認められ、QTcF変化量の予測値は、血中放射能濃度のピーク時点で−1.71msec(90%CI:−5.51,2.08)であった。以上から、QT/QTcに及ぼす本剤の臨床的影響は認められなかった。a)QTcFのベースラインからの変動を従属変数、時間を因子として組入れ、ベースラインのQTcFを共変量とした線形混合効果モデルにより算出した。(3)用量反応探索試験本試験は参考資料として提出した試験であり、一部承認外の成績が含まれるが、承認審査の過程で評価された成績のため掲載している。ソマトスタチン受容体陽性の固形腫瘍患者を対象とした海外第I/II相試験サブスタディでの被曝線量評価[ErasmusMC試験サブスタディ(被曝線量評価):外国人データ6)]ソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の固形腫瘍患者を対象として、リシン/アルギニン含目的有輸液a)併用下でルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)によるペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)を実施した時の体内分布、線量測定、毒性データを後ろ向きに解析する。試験デザイン単施設、非盲検、非対照、医師主導試験対象SSTR陽性の固形腫瘍患者615例主な登録基準・組織学的に診断されており、手術不能である・インジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィで腫瘍への集積が正常肝実質以上である・ヘモグロビン≧5.5mmol/L、白血球数≧2×109/L、血小板数≧75×109/L、血清クレアチニン≦150μmol/L、クレアチニンクリアランス≧40mL/min・Karnofskyperformancescore≧50・妊娠していない試験方法(1)体内分布及び被曝線量の評価被験者を4つのグループに分け、グループ1の初回投与を除き、リシン/アルギニン含有輸液(1000mLを4時間かけて点滴静脈内投与)の投与開始30分後にルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)を点滴静脈内投与し、以後、6~13週間間隔で最大4回投与した。・グループ1(6例):初回はリシン/アルギニン含有輸液を併用せずにルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)1.85GBqを10分かけて投与し、その後、リシン/アルギニン含有輸液併用下で最大で累積投与量27.8GBqまで投与した。・グループ2(7例):ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)3.7GBqを20分かけて投与し、その後、最大で累積投与量29.6GBqまで投与した。・グループ3(19例):ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)7.4GBqを30分かけて投与し、その後、最大で累積投与量29.6GBqまで投与した。・グループ4(合計615例):グループ1~3を含む登録された全被験者をグループ4として個々の被験者の腎臓の吸収線量を確認した。(2)用量漸増試験ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の用量を4段階に分け、初回投与量としてレベル1:1.85GBq(グループ1と同一被験者、初回のみ単剤投与)、レベル2:3.7GBq、レベル3:5.55GBq、レベル4:7.4GBqをリシン/アルギニン含有輸液(1000mLを4時間かけて点滴静脈内投与)の投与開始30分後に投与した。各用量レベルの被験者には、次のレベルの最初の5例で増量された用量の忍容性が確認された場合に、増量した用量のルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)を投与することとし、最大で累積投与放射能29.6GBqまで投与した。評価項目急性毒性、体内分布、被曝線量、安全性a)リシン塩酸塩25g及びアルギニン塩酸塩25gのみを塩化ナトリウムを含む溶液1000mLに溶解したアミノ酸輸液注意:本剤の効能・効果については「V.1.効能又は効果」の項、用法・用量等については「V.3.用法及び用量」、「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項、組成については「IV.2.製剤の組成」の項参照。15V.治療に関する項目■結果用量漸増試験による急性毒性の評価用量漸増試験における急性毒性評価として、腎機能は血清クレアチニン濃度、骨髄機能は血小板数、白血球数及びヘモグロビン、肝機能はAST、ALT、ALP及びγ-GTPを検査項目とした。最大投与量の7.4GBq用量制限毒性(DLT)の発現はみられなかった。血液毒性で評価した長期骨髄毒性長期追跡した被験者(326例)に発現したGrade3又は4の血液毒性は、血小板減少症29例、白血球減少症22例、貧血16例、汎血球減少症34例、骨髄異形成症候群(MDS)2例、急性骨髄性白血病(AML)3例であり、各血液毒性の発現と累積投与放射能(7.4GBq群、14.8GBq群、22.2GBq群、29.6GBq群)との間に相関関係はみられなかったa)。同様に各血液毒性の発現と体重(データ数323例)又は体表面積(290例)あたりの累積投与放射能との間にも相関関係はみられなかったa)。さらに、これらGrade3又は4の血液毒性、MDS又はAMLを発現した48例を骨髄毒性の合計(TBMT)と定義すると、TBMTの発現割合は累積投与放射能22.2GBq群25%(20/79例)が29.6GBq群10%(22/216例)より高かった(図)。しかし、体重又は体表面積あたりの累積投与放射能とTBMTの発現割合に相関関係はみられなかったa)。血液毒性の時間的な回復について、最終治療後24ヵ月まで評価したが、累積投与放射能22.2GBq群と29.6GBq群では、ヘモグロビン、血小板数及び白血球数の回復に大きな違いはなかった。血小板数及び白血球数については、回復を認めたが、治療後2年の時点ではベースラインまでは回復しなかった。a)ロジスティック回帰分析累積投与放射能とTBMTの発現被験者数との関連性TBMTは血液毒性[Grade3又は4の骨髄パラメータ(ヘモグロビン、白血球数、血小板数)]+MDS+AMLの合計(A)累積投与放射能、(B)体重あたりの累積投与放射能、(C)体表面積あたりの累積投与放射能AML:急性骨髄性白血病、Hb:ヘモグロビン、MDS:骨髄異形成症候群、TBMT:骨髄毒性の合計16V.治療に関する項目骨髄に対する吸収線量の閾値骨髄の吸収線量データのある29例の29.6GBq(7.4GBq×4コース)あたりの骨髄の吸収線量(平均値±標準偏11)差)は1.2±1.0Gyであり、骨髄に対して重篤な障害の発生が危惧される吸収線量の閾値とされる2Gyを下回った。このうち骨髄穿刺液データのある14例の骨髄吸収線量と急性及び長期の血小板数低下(放射線感受性が最も高い)との間に相関関係は認められなかったa)。本検討の骨髄の推定吸収線量の中央値は0.74Gyで、その範囲は0.3~3.8Gyであったことから、骨髄の吸収線量の閾値は3.7Gyと判断された。腎臓の吸収線量と毒性腎臓の線量測定を行い長期追跡した154例を対象に、腎毒性の指標を血清クレアチニンクリアランスの年間変化率として腎臓の吸収線量及び生物学的実効線量(BED)との関連性を検討したところ、クレアチニンクリアランスの年間変化率が20%以上低下した被験者は3例のみであり、腎臓の吸収線量及びBEDとの相関は認められなかったa)。また、放射線量2.5Gyごとにクレアチニンクリアランスの年間変化率をプロットして腎毒性発現の閾値を求めたところ、30Gyまでの放射線量範囲に腎毒性の閾値は認められず、同様にBEDでは40Gyまでに閾値は認められなかった(二項ロジスティック回帰分析)。a)ロジスティック回帰分析腎臓の線量測定と血清クレアチニンクリアランス(Ccr)の年間変化率との関連性上段:Ccrの年間変化率のプロット:(A)腎臓の吸収線量、(B)腎臓の生物学的実効線量(BED)。エラーバーは、各被験者のCcrデータに関連する標準誤差、実線は腎毒性のCcr閾値(年間変化率:−20%)を示す。下段:(C)及び(D)は、それぞれ(A)及び(B)のデータをヒストグラムで示した。「腎毒性あり」は、血清Ccrの年間低下率>20%(上段の実線の下側)とした。■安全性「V.5.(4)検証的試験」の項参照17V.治療に関する項目(4)検証的試験1)有効性検証試験本試験は一部承認外の成績が含まれるが、国内承認申請資料として提出し、評価されているため掲載している。1ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸神経内分泌腫瘍患者を対象とした海外第III相試験(NETTER-1試験:外国人データ1))目的オクトレオチド投与中に増悪したソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸神経内分泌腫瘍(NET)患者を対象に、本剤と徐放性オクトレオチド酢酸塩(以下、徐放性オクトレオチド)の併用投与について、高用量徐放性オクトレオチドを対照として、有効性及び安全性を評価する。試験デザイン対象多施設共同(欧州27施設、米国14施設)、層別、非盲検、無作為化、実薬対照、並行群間比較試験オクトレオチド投与中に増悪したSSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸NET患者229例[FAS:229例、SAF:223例]登録基準1)転移性又は局所進行性で、登録時点で手術(根治切除)不能の、組織学的に中腸NETと診断された患者(中央判定)2)Ki-67index≦20%(中央判定)3)無作為化の少なくとも12週前から3~4週間間隔で徐放性オクトレオチド20mg又は30mgの固定用量が投与されている患者4)年齢が18歳以上の患者5)徐放性オクトレオチドによる治療を固定用量(20~30mg/3~4週)にて継続中に、中央判定においてRECIST規準Ver.1.1での腫瘍の増悪が確認(2回のCT/MRI画像で確認)された患者6)無作為化前24週以内のインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィにより、CT/MRI画像で確認された全標的病変でSSTRの存在が確認されている患者(中央判定)7)各標的病変へのインジウムペンテトレオチド(111In)の集積が、プラナー像で正常肝実質以上の患者(中央判定)8)Karnofskyperformancescoreが60以上である患者9)測定可能病変が少なくとも1つ存在する患者主な除外基準血清クレアチニンが150μmol/L(1.7mg/dL)より高値、又はクレアチニンクリアランスが1)2)ヘモグロビンが5.0mmol/L(8.0g/dL)未満、白血球数が2×109/L(2000/mm3)未満、又は血小板数が75×109/L(75×103/mm3)未満の患者3)総ビリルビンが3×基準値上限より高い患者4)血清アルブミンが3.0g/dL未満で、プロトロンビン時間が基準値範囲外の患者5)妊娠中又は授乳中の患者6)妊娠可能(外科的に不妊ではなく、最後の月経が2年以内)な女性患者、あるいは外科的に不妊でない又は妊娠可能な女性パートナーがいる男性患者で、有効な非ホルモン系の避妊(子宮内避妊具、物理的な避妊と殺精子剤を組み合わせた方法)を行っていない患者7)無作為化前12週以内に、30mgを超える徐放性オクトレオチド投与を3~4週間間隔で受けている患者8)無作為化前にPRRTを受けたことがある患者9)無作為化前12週以内に、何らかの手術、放射線塞栓療法、化学塞栓療法、化学療法あるいはラジオ波焼灼療法を受けた患者10)無作為化前4週以内に、インターフェロン、エベロリムス(mTOR阻害剤)又はその他の全身治療を受けた患者11)本試験への登録前に脳転移がある患者。ただし、登録の少なくとも24週前までに治療により安定化している場合は除外対象としない。脳転移の病歴がある患者については、登録前に頭部CT撮像を行い、病状の安定を確認する。12)コントロール不良のうっ血性心不全(NYHA心機能分類II、III、IV)を患っている患者13)コントロール不良の糖尿病(空腹時血糖値が2×基準値上限より高い)を患っている患者50mL/min未満の患者・ライザケア輸液の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与開始30分前より1回1000mLを4時間かけて点滴静注する。」である。・徐放性オクトレオチド酢酸塩の本邦で承認された「消化管神経内分泌腫瘍」における用法及び用量は、「通常、成人にはオクトレオチドとして30mgを4週毎に、殿部筋肉内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量すること。」である。注意:本剤の用法・用量等については「V.3.用法及び用量」、「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項、組成については「IV.2.製剤の組成」の項参照。18V.治療に関する項目主な除外基準14)短時間作用型ソマトスタチンアナログの投与を受けており、治験薬投与前後24時間の休薬ができない患者、又は長時間作用型ソマトスタチンアナログの投与を受けており、治験薬投与前6週間の休薬ができない患者。ただし、長時間作用型ソマトスタチンアナログ治療を継続中に撮像したインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィのプラナー画像上で、標的病変への集積が正常肝実質と同等以上の場合は休薬する必要はない。15)骨髄の25%以上に及ぶ外照射治療を受けたことがある患者16)突発性の尿失禁が起こりうる患者17)非黒色腫皮膚がん及び子宮頸部上皮内を除く既知の悪性腫瘍がある患者。ただし、完治しており、5年以上再発が認められない場合は除外対象としない。試験方法・本剤と徐放性オクトレオチド30mgの併用投与(以下、本剤群)又は高用量徐放性オクトレオチド投与(以下、対照群)に無作為に1:1に割り付けた。インジウムペンテトレオチド(111In)腫瘍集積スコアa)最高値(Grade2、3、4)及び無作為化直前の固定用量における徐放性オクトレオチドの治療期間(≦6ヵ月、>6ヵ月)を層別割付因子とした。なお、徐放性オクトレオチドはいずれも72週間まで(もしくはPFSイベント(中央判定による増悪又は死亡)発生まで)投与した。投与の6週間前から投与日まで、短時間作用型オクトレオチド製剤は本剤投与の24時間前から4時間後まで避けることとした。〈対照群〉FAS:113例、SAF:111例徐放性オクトレオチド60mgを4週間(±3日間)間隔で筋肉内投与した。・治療期間中に増悪と判定された場合、又は増悪が認められなかった場合は無作為化後76週に、長期追跡調査へ移行した。・長期追跡調査として、158件のOSイベント(死亡)が発生した日、又は最後の無作為化が実施されてから5年経過した日のいずれか早い日までとし、6ヵ月毎に安全性、後治療、生存情報を評価した。a)インジウムペンテトレオチド(111In)腫瘍集積スコア(Krenning’sscale)12)Grade集積の程度0集積なし1正常肝より低い集積2正常肝と同等の集積3正常肝より高い集積4正常な脾臓又は腎臓より高い集積〈本剤群〉FAS:116例、SAF:112例b)※1リシン/アルギニン含有輸液(2000mLを4時間かけて点滴静脈内投与)の投与開始30分後に本剤7.4GBqを30分かけて点滴静脈内投与した。本剤7.4GBqは8(±1)週間間隔※2で最大4回投与し、各投与翌日及び最終投与翌日以降は4週間(±3日間)間隔で徐放性オクトレオチド30mgを筋肉内投与した※3。※1:リシン/アルギニン含有輸液の投与開始前に制吐剤を静脈内投与(ボーラス)した。※2:急性毒性回復のために、投与間隔は16週まで延長可とした。※3:オクトレオチド製剤の併用投与は、長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤は本剤評価項目〈有効性〉・主要評価項目:無増悪生存期間(PFS)腫瘍縮小効果は、RECIST規準Ver.1.1に基づいて判定した。・副次評価項目:客観的奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、無増悪期間(TTP)、奏効期間(DoR)、生活の質(QOL)評価c)有害事象、臨床検査等〈安全性〉解析計画・有効性はFAS、安全性は治験薬が投与された被験者をSAFとして解析した。・有効性、安全性は各データカットオフ時点のものを解析した。・PFSの解析は、74件のPFSイベント発生後に実施する計画とした。・最終的なOSの解析は、158例目の死亡発生時又は最後の無作為化の日から5年が経過した後に実施することとした。OSの中間解析は、O’Brien-Fleming法で調整した有意水準をα=0.000085で実施した。・ORRとOSは、familywisetypeIerrorを調整するために階層法を用い、OSの解析を実施する前に、p=0.05でORRが満たされている条件とした。b)市販の総合アミノ酸輸液製剤(2000mL以下)のうち、L-リシン及びL-アルギニンの含有量の合計が36g以上、かつそれぞれの含有量が24gを上限として最も多いものを用いることとされ、欧州ではリシン18g、アルギニン22.6g/2000mL含有製剤、米国ではリシン21.0g、アルギニン20.4g/2000mL含有製剤が使用された。これらは、ライザケア輸液と同等量のリシン及びアルギニンを含有する。c)QOLは、EORTCQLQ-C30調査票を用いて評価した。RECIST規準Ver.1.1:固形がんの効果判定規準第1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumoursversion1.1)、FAS:最大の解析対象集団、SAF:安全性解析対象集団19V.治療に関する項目■患者背景(FAS)患者特性年齢(歳)本剤群(n=116)63.4±9.463(54.3)53(45.7)25.6±4.892(79.3)5(4.3)1(0.9)6(5.2)12(10.3)04(3.4)105(90.5)7(6.0)6(5.2)86(74.1)1(0.9)3(2.6)20(17.2)45.7(5,284)42.6(2,284)116(100.0)98(84.5)77(66.4)12(10.3)11(9.5)40(34.5)93(80.2)90(77.6)6(5.2)14(12.1)11(9.5)/35(30.2)/70(60.3)20(17.2)/56(48.3)/40(34.5)99(85.3)/13(11.2)/4(3.4)対照群(n=113)64.1±9.753(46.9)60(53.1)26.0±6.596(85)5(4.4)02(1.8)9(8.0)1(0.9)9(8.0)89(78.8)13(11.5)9(8.0)82(72.6)2(1.8)1(0.9)19(16.8)57.8(7,267)38.3(1,267)111(98.2)94(83.2)66(58.4)12(10.6)5(4.4)36(31.9)94(83.2)94(83.2)11(9.7)11(9.7)12(10.6)/34(30.1)/67(59.3)26(23.0)/56(49.6)/31(27.4)98(86.7)/13(11.5)/2(1.8)性別男性女性BMI(kg/m2)白人黒人(アフリカ系アメリカ人を含む)人種アジア人ヒスパニック不明a)その他IIIB病期IV評価なし空腸回腸原発巣虫垂右側結腸その他初回の中腸NET診断からスクリーニングまでの期間(月)初回の転移診断からスクリーニングまでの期間b)(月)転移がん手術歴あり肝臓リンパ節骨肺その他あり切除焼灼術化学塞栓術腫瘍集積スコア(最高値)c)Grade2/Grade3/Grade4腫瘍集積スコア(平均値)c)Grade2/Grade3/Grade4全腫瘍量c)Limited/Moderate/Extensive年齢及びBMIは平均値±標準偏差、初回の中腸NET診断/転移診断からスクリーニングまでの期間は中央値(最小値,最大値)、その他は例数(%)で示した。a)各地域の要件や法的制限により人種の記載ができなかった被験者b)初回の転移診断からの期間を算出した症例は本剤群が115例、対照群が111例であった。c)インジウムペンテトレオチド(111In)による中央判定BMI:体格指数20V.治療に関する項目■有効性主要評価項目無増悪生存期間(PFS)(検証的解析結果)[データカットオフ時点]増悪(中央判定)又は死亡のイベントが発現した症例は、本剤群116例中21例(18.1%)及び対照群113例中70例(61.9%)であった。PFS中央値は、本剤群では未到達、対照群では8.5ヵ月(95%CI:5.8,9.1)であり、本剤群で有意な延長が認められ、増悪又は死亡イベントの発生リスクを82%低減した[ハザード比0.177(95%CI:0.108,0.289)、p<0.0001;log-rank検定]。PFSのKaplan-Meier曲線(FAS)本剤群症例数116イベント発現例数(%)21(18.1)打ち切り例数(%)95(81.9)PFS中央値(月)[95%CI]未到達log-rank検定p値対照群11370(61.9)43(38.1)8.5[5.8,9.1]未調整HR[95%CI]PFSは、無作為化から中央判定による増悪又は死因を問わない死亡までの期間とした。CI:信頼区間、HR:ハザード比<0.00010.177[0.108,0.289]21V.治療に関する項目副次評価項目i)客観的奏効率(ORR)[データカットオフ時点]FASにおける中央判定結果の欠落がない被験者202例の最良総合効果は、CR及びPRが、本剤群でそれぞれ1例及び14例、対照群でそれぞれ0例及び4例であり、ORRは本剤群14.7%(15/102例)及び対照群4.0%(4/100例)であり、両群間に有意差が認められた(p=0.0141:Fisher正確検定)。なお、中央判定結果の欠落がある被験者を含む全被験者(229例)におけるORRも有意差が認められた(本剤群:12.9%、対照群:3.5%、p=0.0148:Fisher正確検定)。ORR(CR+PR),n(%)[95%CI]a)CRPRSDORR及び最良総合効果(FAS)本剤群(n=102)対照群(n=100)15(14.7%)[7.8,21.6]4(4.0%)[0.2,7.8]p=0.0141(Fisher正確検定)最良総合効果,n(%)本剤群(n=116)1(0.9)14(12.1)80(69.0)対照群(n=113)04(3.5)71(62.8)7(6.0)a)ORRは、中央判定結果の欠落がない被験者(データカットオフ時点でベースライン後の画像データがない被験者PDを除外した202例)におけるCR+PRの患者の割合とした。CI:信頼区間、CR:完全奏効、PR:部分奏効、SD:安定、PD:進行ii)全生存期間(OS)[データカットオフ時点]OS中間解析のハザード比は0.459(95%CI:0.254,0.830)であった[中間解析時点の暫定p=0.0083:log-rank検定で、O’Brien-Fleming法で調整した有意水準(α=0.000085)に未到達]。25(22.1)本剤群症例数116イベント発現例数(%)17(14.7)打ち切り例数(%)99(85.3)OS中央値(月)[95%CI]未到達log-rank検定p値対照群11331(27.4)82(72.6)27.4[20.1,NE]OSのKaplan-Meier曲線(FAS)未調整HR[95%CI]OSは、無作為化から死因を問わない死亡までの期間とした。CI:信頼区間、NE:評価不能、HR:ハザード比0.00830.459[0.254,0.830]22V.治療に関する項目iii)無増悪期間(TTP)[データカットオフ時点]増悪イベント(中央判定)が発現した症例は、本剤群116例中15例(12.9%)及び対照群113例中61例(54.0%)であった。TTP中央値は、本剤群では未到達、対照群では8.7ヵ月(95%CI:6.0,11.1)であり、本剤群で有意な延長が認められ、増悪イベントの発生リスクを86%低減した[ハザード比0.137(95%CI:0.077,0.242)、p<0.0001;log-rank検定)]。TTPのKaplan-Meier曲線(FAS)本剤群症例数116イベント発現例数(%)15(12.9)打ち切り例数(%)101(87.1)TTP中央値(月)[95%CI]未到達log-rank検定p値対照群11361(54.0)52(46.0)8.7[6.0,11.1]未調整HR[95%CI]TTPは、無作為化から中央判定で増悪が認められるまでの期間とした。CI:信頼区間、HR:ハザード比<0.00010.137[0.077,0.242]23V.治療に関する項目iv)奏効期間(DoR)[データカットオフ時点]CR又はPRと判定された本剤群15例及び対照群4例におけるDoR中央値は、それぞれ未到達及び1.9ヵ月であった。CR+PRの被験者数イベント発現例数(%)DoR中央値(月)[95%CI]Q1,Q3(月)本剤群(n=116)15(12.9%)3(20.0)未到達[2.8,NE]5.8,未到達対照群(n=113)4(3.5%)21.9[1.9,NE]1.9,NEDoRのKaplan-Meier曲線(FAS)DoRは、初めてCR又はPRが判定された日から、増悪が認められるまでの期間とした。DoR及びQ1,Q3はKaplan-Meier法で推定した。CR:完全奏効、PR:部分奏効、CI:信頼区間、NE:評価不能、Q1,Q3:第1及び第3四分位数v)<参考情報>生活の質(QOL)評価[データカットオフ時点]EORTCQLQ-C30調査票を用いた健康関連QOL評価における本剤群の全般的健康スコアは、以下のように推移した。来院日12週目24週目36週目48週目60週目72週目84週目96週目108週目投与群N本剤群106対照群100本剤群94対照群68本剤群83対照群54本剤群74対照群39本剤群67対照群29本剤群58対照群19本剤群25対照群4本剤群19対照群3本剤群12本剤群4n(%)70(66)68(68)57(61)51(75)53(64)38(70)44(60)25(64)39(58)21(72)33(57)11(58)10(40)2(50)8(42)2(67)3(25)2(50)平均値a)(SD)中央値0.357(18.68)0.00−2.941(18.43)0.001.462(18.10)0.00−4.248(26.32)0.002.201(19.21)0.00−3.070(21.61)0.003.598(18.80)0.00−2.667(17.47)0.005.769(16.13)8.33−2.381(17.51)0.005.556(21.42)0.001.515(10.42)0.0018.333(19.56)12.504.167(5.89)4.1714.583(23.88)16.670.00(23.57)0.00p値b)0.24770.37650.22320.06420.02400.40920.32330.4292NA全般的健康スコアのベースラインからの変化量の要約(FAS)120週目N:来院した症例数、n:症例数は、EORTCスコアリングマニュアルに基づき、質問票の「全般的健康」に関する項目/質問に回答した被験者数を示す。SD:標準偏差、NA:該当しない24−11.11(34.69)0.00−16.67(0.00)−16.67NAV.治療に関する項目a)ベースラインからの平均変化量(ベースライン時のスコア:本剤群65.3(n=80)、対照群66.4(n=84)b)Wilcoxonの順位和検定(vs対照群)EORTCQLQ-C30(Europeanorganisationforresearchandtreatmentofcancerqualityoflifequestionnaire-core30):欧州がん研究・治療機構の生活の質に関する質問票。1つの全般的健康(GHS/QOL)、5つの機能スケール(身体、役割、認知、情緒、社会)、9つの症状スケール(疲労、悪心・嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠、食欲不振、便秘、下痢、経済)の15領域、30項目からなる自記式の健康関連QOLの質問票である。全般的健康は、スコアが高いほどQOLは良好であり、ベースラインからの変化量がマイナスの場合はQOLの障害、プラスの場合はQOLの改善を意味する。■安全性[データカットオフ時点]副作用の発現率は、本剤群91.1%(102/112例)及び対照群40.5%(45/111例)であった。・主な副作用本剤群の主な副作用(5%以上)は、悪心58.9%(66/112例)、嘔吐45.6%(51/112例)、疲労24.1%(27/112例)、血小板減少症13.5%(15/112例)、リンパ球減少症及び食欲減退各13.4%(15/112例)、貧血12.5%(14/112例)、血小板数減少11.6%(13/112例)、腹部膨満、リンパ球数減少及び脱毛症各8.9%(10/112例)、下痢7.2%(8/112例)、白血球数減少及び浮動性めまい各6.3%(7/112例)、好中球減少症及び味覚異常各5.4%(6/112例)であった。対照群の主な副作用は、腹部膨満、疲労及び高血糖が各4.5%(5/111例)であった。・重症度がGrade3以上と判定された副作用重症度がGrade3以上と判定された副作用は、本剤群で34例(30.4%)及び対照群で5例(4.5%)に認められた。本剤群で発現率5%以上の副作用のうち、Grade3以上は、リンパ球減少症9例(8.0%)、悪心、嘔吐、リンパ球数減少各4例(3.6%)、血小板減少症3例(2.7%)、下痢、好中球減少症各1例(0.9%)であり、これらの副作用は対照群では認められなかった。・重篤な副作用本剤群で13例(11.6%)に認められ、そのうち本剤に関連すると判定された重篤な副作用は9例(8.0%)で、急性腎不全3例(2.7%)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、気道感染、リンパ球減少症、腸閉塞、好中球減少症、単系統の異形成を伴う不応性血球減少症、腹水が各1例(0.9%)、リシン/アルギニン含有輸液に関連すると判定された重篤な副作用は3例(2.7%)で、肝性脳症、嘔吐、失神、脱水が各1例(0.9%)、徐放性オクトレオチドに関連すると判定された重篤な副作用は注射部位過敏反応1例(0.9%)であった。対照群の重篤な副作用は3例(2.7%)に認められ、胃排出不全、急性胆嚢炎、カルチノイドクリーゼが各1例(0.9%)であった。・治験中止に至った副作用本剤群で8例(7.1%)に認められ、汎血球減少症、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、血小板減少症、悪心、腹水、注射部位過敏反応、血中クレアチニン増加、食欲減退並びに睡眠障害が各1例(0.9%)であった。ただし、悪心はリシン/アルギニン含有輸液投与後に発現したことからリシン/アルギニン含有輸液に関連すると判定され、注射部位過敏反応は投与開始後572日目に発現したことから徐放性オクトレオチドと関連すると判定された。対照群に認められた治験中止に至った副作用は、悪心及び疲労が発現した1例(0.9%)であった。・投与中止に至った有害事象本剤の投与中止に至った有害事象は14例(12.5%)に認められ、急性腎不全3例(2.7%)、血小板減少症2例(1.8%)、貧血、リンパ球減少症、汎血球減少症、腎機能障害、血中クレアチニン増加、血中カリウム減少、リンパ球数減少、急性呼吸不全、咳嗽、呼吸困難、腹水、悪心、悪寒、医療機器挿入合併症、食欲減退、高血糖、心停止、敗血症、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、睡眠障害及びショックが各1例(0.9%)であった。対照群の投与中止に至った有害事象は、16例(14.4%)に認められ、悪性新生物進行5例(4.5%)、嘔吐、疲労が各2例(1.8%)、悪心、腹痛、胃腸管閉塞、小腸閉塞、無力症、全身健康状態低下、全身性浮腫、血中アルブミン減少、急性腎不全、蛋白尿、腎機能障害、冠動脈攣縮、筋力低下、血栓性脳梗塞、寝汗が各1例(0.9%)であった。25V.治療に関する項目・死亡例本試験において、治験薬投与期間中又は投与終了後28日以内の死亡例は本剤群で7例(6.3%)及び対照群で9例(8.1%)であり、いずれも治験薬との因果関係なしと判定された。副作用一覧(重症度別:すべての副作用、本剤群≧5%)(SAF)器官別大分類(SOC)基本語(PT)すべての副作用本剤群における副作用発現率≧5%胃腸障害悪心嘔吐下痢腹部膨満一般・全身障害および投与部位の状態疲労血液およびリンパ系障害血小板減少症リンパ球減少症貧血血小板数減少リンパ球数減少白血球数減少好中球減少症代謝および栄養障害食欲減退皮膚および皮下組織障害脱毛症神経系障害浮動性めまい味覚異常MedDRA/Jver.18.0本剤群(n=112)対照群(n=111)全Graden(%)102(91.1)66(58.9)51(45.6)8(7.2)10(8.9)27(24.1)15(13.5)15(13.4)14(12.5)13(11.6)10(8.9)7(6.3)6(5.4)15(13.4)10(8.9)7(6.3)6(5.4)Grade3-5n(%)34(30.4)4(3.6)4(3.6)1(0.9)003(2.7)9(8.0)004(3.6)01(0.9)0000全Graden(%)45(40.5)4(3.6)04(3.6)5(4.5)5(4.5)000001(0.9)1(0.9)2(1.8)1(0.9)1(0.9)0Grade3-5n(%)5(4.5)000000000000000026V.治療に関する項目〈参考〉2ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺神経内分泌腫瘍患者を対象と9)した国内第I相試験(P-1515-11試験)試験デザイン単施設、非盲検、非対照試験対象SSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者6例目的ソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺神経内分泌腫瘍(NET)患者を対象に、リシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤によるペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)を実施し、7.4GBq単回投与した時の忍容性、安全性、薬物動態及び被曝線量を評価し、また、最大4回投与した時の安全性及び有効性を評価する。主な登録基準1)病理組織学的に、膵、消化管又は肺NETと診断されている患者2)Ki-67index≦20%の患者3)転移性又は局所進行性で、根治切除不能な患者4)標準的な治療法で効果がなかった、又は他に適切な治療法がない患者5)登録前12ヵ月以内に腫瘍の増悪が認められている患者6)RECIST規準に則った測定可能病変を1つ以上有する患者7)登録前4ヵ月以内に実施されたインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィにより、登録前28日以内のCT(又はMRI)画像で確認された全標的病変でSSTRの存在が確認されている患者8)全標的病変へのインジウムペンテトレオチド(111In)の集積が全身プラナー画像(24時間後像)で正常肝実質以上の患者9)以下の基準を満たし、十分な臓器機能を有する患者ヘモグロビン:≧8.0g/dL、白血球数:≧2000/μL、血小板数:≧7.5×104/μL、血清クレアチニン:≦1.7mg/dL、クレアチニンクリアランス:Cockcroft-Gault式による推算値が≧50mL/min(又は、実測値が≧50mL/min)、総ビリルビン:≦3×基準値上限、血清アルブミン:>3.0g/dL(≦3.0g/dLであっても、プロトロンビン時間が基準値内の場合は適合とする)10)ECOGPerformanceStatusが0又は1の患者主な除外基準1)低分化型NET、神経内分泌癌、小細胞癌、大細胞神経内分泌癌と診断されている患者2)登録前8週以内に、エベロリムス、スニチニブリンゴ酸塩、ストレプトゾシン又はその他の抗悪性腫瘍剤による全身薬物療法を受けている患者(ソマトスタチンアナログを除く)3)登録前12週以内に、手術療法、ラジオ波焼灼療法、(化学)塞栓療法、放射線塞栓療法を受けている患者4)PRRTを一度でも受けている患者5)骨髄の25%以上に及ぶ外照射治療を受けている患者6)徐放性オクトレオチド(30mg/回)の投与が困難と思われる患者7)ソマトスタチンアナログ製剤による治療を現在受けている場合、以下の期間、休薬が困難と思われる患者・短時間作用型ソマトスタチンアナログ製剤:本剤の各投与前24時間・長時間作用型ソマトスタチンアナログ製剤(徐放性オクトレオチド等):本剤の各投与前6週間(休薬の間、短時間作用型製剤に切り替えてもよい)8)既知の脳転移がある患者9)妊娠中又は授乳中の患者10)妊娠する可能性がある女性患者又は妊娠する可能性がある女性パートナーがいる男性患者で、本剤最終投与後6ヵ月まで避妊することに合意できない患者11)コントロール不良の心疾患(NYHA心機能分類II度以上)を有する患者12)コントロール不良の糖尿病(HbA1c7.4%(NGSP国際標準値)以上)を有する患者13)非黒色腫皮膚がん及び子宮頸部上皮内を除く既知の悪性腫瘍がある患者14)造影剤アレルギー、腎機能障害等により、造影CTが受けられない患者。ただし、単純CT又は単純MRIで適格性を確認できる場合は除外対象としない。15)突発性の尿失禁が起こり得る患者27V.治療に関する項目試験方法・リシン/アルギニン含有輸液(1000mLを4時間かけて点滴静脈内投与)※1の投与開始30分後に本剤7.4GBqを約30分かけて点滴静脈内投与し、これを1コースとして、8(±1)週間間隔※2で最大4コースの投与を行った。※1:リシン/アルギニン含有輸液の投与開始前に制吐剤を静脈内投与(ボーラス)した。※2:用量調整毒性等の回復のために、第1~3コースは最大16週まで延長可とした。・本剤の各投与翌日に徐放性オクトレオチド酢酸塩製剤(以下、徐放性オクトレオチド)30mgを殿部筋肉内投与した※3。※3:オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤の併用投与は、長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤は本剤投与の6週間前から投与日まで、短時間作用型オクトレオチド製剤は本剤投与の24時間前から4時間後まで避けることとした。・第1コースの治験薬投与後、用量制限毒性(DLT)が発現することなくDLT観察期間(第1コースDay56まで)を終了し、かつ適格基準を満たした場合に第2コース以降の治療を開始した。・追跡調査期間は、治験薬最終投与後24週(最終コースDay169)までとした。評価項目〈忍容性〉DLT〈安全性〉有害事象、臨床検査等〈線量当量率〉被験者の体表面から1mの距離における1cm線量当量率〈有効性〉中央判定による客観的奏効率(ORR)(confirmationなし)等腫瘍縮小効果は、RECIST規準Ver.1.1に基づいて判定した。用量制限毒性(DLT)の定義:治験責任医師又は治験分担医師により治験薬との因果関係が「関連あり」と判断された有害事象のうち、以下に挙げる事象をDLTと定義した。・発熱(>38.3°C)を伴うGrade4以上の好中球数減少・輸血を要する貧血・Grade3以上の血小板数減少のうち、輸血を要するもの・Grade4の血小板数減少のうち、支持療法を行っても7日以上持続するもの・Grade3又は4の血清クレアチニン増加のうち、ベースラインからの変動率が>40%のクレアチニンクリアランス減少を伴うもの・Grade3又は4の非血液毒性のうち、以下の基準のいずれかに該当するもの1ベースラインから2段階以上のGrade上昇を伴うGrade3又は4の血清肝酵素(ALT(GPT)、AST(GOT)、ALP、γ-GTP)の異常21に該当しないGrade3又は4の非血液毒性のうち、支持療法を行っても14日以上持続するものまた、DLT観察期間中(第1コースDay1~Day56)にDLTは発現しなかったものの、用量調整毒性が回復しなかったために第1コースの本剤投与後16週以内に第2コースの本剤投与が行えず、以降の治験薬投与が中止された(治験治療が中止された)被験者は、DLTが発現したものとみなすこととした。用量調整毒性の定義:・本剤との因果関係が「関係あり」と判断される以下の有害事象-Grade2以上の血小板数減少-Grade3又は4の血液毒性(ただし、リンパ球減少症を除く)-推算クレアチニンクリアランス:<40mL/min-ベースラインからの変動率が>40%のクレアチニンクリアランス減少を伴う>40%の血清クレアチニン増加-Grade3又は4のその他の有害事象・本剤との因果関係はないが、本剤の標準量(7.4GBq)の投与が被験者にとって安全上のリスクとなり得ると治験責任医師又は治験分担医師により判断される腎、肝又は血液毒性。なお、リンパ球減少症及び血清肝酵素(ALT(GPT)、AST(GOT)、ALP、γ-GTP)の増加は、本剤の投与が臨床症状の悪化を招くおそれがあると治験責任医師又は治験分担医師により判断されない限り、用量調整毒性とはみなさないこととした。28V.治療に関する項目解析計画・DLTは、種類、重症度及び発現率について集計した。・被験者の体表面から1mの距離における1cm線量当量率について、測定時点ごとに記述統計量を算出した。・有効性はFAS、安全性は治験薬が投与された被験者をSAFとして解析した。・中央判定の最良総合効果(confirmationなし)について、完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)の被験者の割合とその90%信頼区間を算出した。a)注射用水1000mL中にL-リシン塩酸塩25g及びL-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する輸液(ライザケア輸液)ECOG:EasternCooperativeOncologyGroup、RECIST規準Ver.1.1:固形がんの効果判定規準第1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumoursversion1.1)、CT:コンピューター断層撮影法、MRI:磁気共鳴映像法、FAS:最大の解析対象集団、SAF:安全性解析対象集団■患者背景(FAS)患者特性膵、消化管又は肺NET(n=6)61.5±7.4年齢(歳)<65歳4≧65歳2性別男性3女性3BMI(kg/m2)22.7±3.5ECOGPerformanceStatus-06膵NET3NETタイプ消化管NET3肺NET0初回のNET診断から登録までの期間(日)初回の転移診断から登録までの期間(日)ありリンパ節肝臓転移a)骨1343(117,4718)1175(177,3257)6161111652006前治療a)膵体部膵尾部その他あり手術化学療法免疫療法放射線療法その他年齢(カテゴリー別を除く)及びBMIは平均値±標準偏差、初回のNET診断/転移診断から登録までの期間は中央値(最小値,最大値)、その他は例数で示した。BMI:体格指数a)複数回答■忍容性用量制限毒性リシン/アルギニン含有輸液併用下で本剤を単回投与した時、いずれの被験者も用量制限毒性(DLT)観察期間中にDLTの発現は認められず、「忍容性あり」と評価された。■安全性・副作用本剤を最大4回投与した時、治験薬が関連すると判定された副作用(本剤及び不明を含む)は6例中6例に認められた。本剤によると判定された副作用は5例であり、主な副作用(2例以上)は、リンパ球減少症及び脱毛症各3例、白血球減少症、血小板減少症、悪心及び倦怠感各2例であった。29V.治療に関する項目副作用一覧a)(SAF)器官別大分類(SOC)基本語(PT)すべての副作用血液およびリンパ系障害白血球減少症リンパ球減少症血小板減少症胃腸障害腹部膨満下痢悪心一般・全身障害および投与部位の状態胸部不快感倦怠感発熱感染症および寄生虫症口腔ヘルペス臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中クレアチンホスホキナーゼ増加血中クレアチニン増加γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加ヘモグロビン減少代謝および栄養障害食欲減退神経系障害浮動性めまい味覚不全味覚障害皮膚および皮下組織障害脱毛症安全性解析対象例数:6例関連する可能性のある薬剤:n本剤リシン/アルギニン含有輸液不明b)600005030203020303101002203203001202001001001102001001001100001100104104102001001100301301MedDRA/Jver.23.0a)副作用は、有害事象の発生と治験薬との因果関係について、以下の根拠に基づいて判定した。・時間的関連性がある・治験薬投与中止による消失・治験薬投与再開による再発・正確な既往歴の裏づけから説明可能・他に説明できる原因がない・その他、治験責任医師又は治験分担医師による判断b)関連すると思われる治験薬(本剤、リシン/アルギニン含有輸液)が判断できない場合、「不明」と判定した。・有害事象重症度がGrade3以上と判定された有害事象はGrade3のリンパ球減少症2例(本剤との因果関係あり)であり、Grade4及び5の有害事象は認められなかった。本試験において、死亡、重篤及び治験の中止に至った有害事象は認められなかった。また、DLT及び用量調整毒性に該当する有害事象も認められなかった。30V.治療に関する項目器官別大分類(SOC)基本語(PT)すべての有害事象血液およびリンパ系障害白血球減少症リンパ球減少症血小板減少症胃腸障害腹部膨満腹痛便秘下痢悪心歯痛一般・全身障害および投与部位の状態胸部不快感胸痛倦怠感発熱免疫系障害季節性アレルギー感染症および寄生虫症歯肉痛上咽頭炎口腔ヘルぺス傷害、中毒および処置合併症挫傷臨床検査有害事象一覧(重症度別)(SAF)安全性解析対象例数:6例Grade1Grade2Grade3Grade4Grade5≧Grade3nnnnnn042002012002020000012002020000420000300000100000200000320000300000100000500000100000100000400000100000100000100000210000100000200000010000100000100000040000アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中コレステロール増加血中クレアチンホスホキナーゼ増加血中クレアチニン増加100000γ-グルタミルトランス100000100000010000010000フェラーゼ増加ヘモグロビン減少代謝および栄養障害高尿酸血症低カルシウム血症食欲減退筋骨格系および結合組織障害筋骨格痛02000001000032000010000001000031000010000010000031V.治療に関する項目器官別大分類(SOC)基本語(PT)安全性解析対象例数:6例Grade1Grade2Grade3Grade4Grade5≧Grade3nnnnnn神経系障害310000浮動性めまい100000味覚不全010000頭痛100000味覚障害100000■線量当量率被験者の体表面から1mの距離における1cm線量当量率リシン/アルギニン含有輸液併用下で本剤を単回投与した時、被験者の体表面から1mの距離における1cm線量当量率(平均値±標準偏差)は、投与後2時間で27.58±3.84μSv/hとなり、その後Day2(投与終了後24時間(±4時間))で6.53±1.12μSv/h(最大値8.40μSv/h)、Day7で2.11±1.11μSv/h(最大値4.00μSv/h)となった。310000皮膚および皮下組織障害脱毛症300000異汗性湿疹010000発疹100000MedDRA/Jver.23.01mの距離における1cm線量当量率7.4GBq(単回投与)あたりの1cm線量当量率(μSv/h)平均値±標準偏差0.07±0.1627.58±3.8421.13±7.4916.07±2.006.53±1.124.94±1.532.11±1.11中央値(最小値,最大値)0.00(0.00,0.40)27.74(23.20,33.20)18.20(16.00,36.00)15.80(13.64,18.80)6.20(5.20,8.40)5.42(2.00,6.40)2.00(0.60,4.00)nDay1投与前a)6投与後2時間6投与後4時間6投与後6時間6Day2Day3Day7a)リシン/アルギニン含有輸液投与前66632V.治療に関する項目■有効性有効性評価項目:中央判定による客観的奏効率(ORR)(confirmationなし)膵又は消化管NET患者6例の中央判定による最良総合効果は、PRが4例、SDが1例及びPDが1例であり、客観的奏効達成例は4例であった。中央判定による最良総合効果及びORR(confirmationなし)(FAS)n=6ORR(CR+PR),n4/6CR0PR4最良総合効果,SD1nNon-CR/non-PD0PD1NE0ORRはCR+PRの患者の割合とした。CR:完全奏効、PR:部分奏効、SD:安定、PD:進行、NE:評価不能中央判定での標的病変の径和は、新病変が出現したためPDと判定された1例を含め、6例ともに縮小し、標的病変の径和(最小値)のベースラインからの縮小率は下図の通りであった。中央判定での標的病変の径和の縮小率を示したWaterfallplot〈参考〉標的病変の効果判定規準CR:すべての標的病変の消失。リンパ節病変はすべて、短径で10mm未満に縮小している。PR:ベースライン径和と比べ、標的病変の径和が30%以上減少。SD:経過中の最小の径和と比べ、PRに相当する縮小がなく、PDに相当する増大がない。PD:経過中の最小の径和(ベースライン径和が経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする)と比べ、標的病変の径和が20%以上増加、かつ、径和が絶対値でも5mm以上増加。1つ以上の新病変の出現もPDとなる。33V.治療に関する項目3ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺神経内分泌腫瘍患者を対象と8)した国内第I/II相試験(P-1515-12試験)試験デザイン多施設共同(コホート1は単施設、コホート2及び3は2施設)、非盲検、非対照試験対象SSTR陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者15例目的ソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺神経内分泌腫瘍(NET)患者を対象に、リシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤によるペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)を実施し、7.4GBq単回投与した時の薬物動態及び被曝線量を評価し、また、最大4回投与した時の有効性及び安全性を評価する。主な登録基準1)病理組織学的に、以下と診断されている患者・コホート1、コホート2:中腸NET(空腸、回腸、虫垂又は右側結腸原発のNET)・コホート3:膵、消化管(中腸NETを除く)又は肺NET2)Ki-67index≦20%の患者3)転移性又は局所進行性で、根治切除不能な患者4)標準的な治療法で効果がなかった、又は他に適切な治療法がない患者5)登録前12ヵ月以内に腫瘍の増悪が認められている患者6)RECIST規準に則った測定可能病変を1つ以上有する患者7)登録前4ヵ月以内に実施されたインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィにより、登録前28日以内のCT(又はMRI)画像で確認された全標的病変でSSTRの存在が確認されている患者8)全標的病変へのインジウムペンテトレオチド(111In)の集積が全身プラナー画像(24時間後像)で正常肝実質以上の患者9)以下の基準を満たし、十分な臓器機能を有する患者ヘモグロビン:≧8.0g/dL、白血球数:≧2000/μL、血小板数:≧7.5×104/μL、血清クレアチニン:≦1.7mg/dL、クレアチニンクリアランス:Cockcroft-Gault式による推算値が≧50mL/min(又は、実測値が≧50mL/min)、総ビリルビン:≦3×基準値上限、血清アルブミン:>3.0g/dL(≦3.0g/dLであっても、プロトロンビン時間が基準値内の場合は適合とする)10)ECOGPerformanceStatusが0又は1の患者主な除外基準1)低分化型NET、神経内分泌癌、小細胞癌、大細胞神経内分泌癌と診断されている患者2)登録前8週以内に、エベロリムス、スニチニブリンゴ酸塩、ストレプトゾシン又はその他の抗悪性腫瘍剤による全身薬物療法を受けている患者(ソマトスタチンアナログを除く)3)登録前12週以内に、手術療法、ラジオ波焼灼療法、(化学)塞栓療法、放射線塞栓療法を受けている患者4)PRRTを一度でも受けている患者5)骨髄の25%以上に及ぶ外照射治療を受けている患者6)《中腸NET患者(コホート1、コホート2)のみ》徐放性オクトレオチド(30mg/回)の投与が困難と思われる患者7)ソマトスタチンアナログ製剤による治療を現在受けている場合、以下の期間、休薬が困難と思われる患者・短時間作用型ソマトスタチンアナログ製剤:本剤の各投与前24時間・長時間作用型ソマトスタチンアナログ製剤(徐放性オクトレオチド、ランレオチド酢酸塩等):本剤の各投与前6週間(休薬の間、短時間作用型製剤に切り替えてもよい)8)既知の脳転移がある患者9)妊娠中又は授乳中の患者10)妊娠する可能性がある女性患者又は妊娠する可能性がある女性パートナーがいる男性患者で、本剤最終投与後6ヵ月まで避妊することに合意できない。11)コントロール不良の心疾患(NYHA心機能分類II度以上)を有する患者12)コントロール不良の糖尿病(HbA1c7.4%(NGSP国際標準値)以上)を有する患者13)非黒色腫皮膚がん及び子宮頸部上皮内を除く既知の悪性腫瘍がある患者14)造影剤アレルギー、腎機能障害等により、造影CTが受けられない患者。ただし、単純CT又は単純MRIで適格性を確認できる場合は除外対象としない。15)突発性の尿失禁が起こり得る患者34V.治療に関する項目試験方法被験者を3つのコホートに分けて組み入れ、以下のように実施した。・コホート1及び2に中腸NET、コホート3に膵NET、消化管NET(中腸NETを除く)、又は肺NETを組み入れ、リシン/アルギニン含有輸液(1000mLを4時間かけて点滴静脈内※1投与)の投与開始30分後に本剤7.4GBqを約30分かけて点滴静脈内投与し、これを1コースとして、8(±1)週間間隔※2で最大4コースの投与を行った。※1:リシン/アルギニン含有輸液の投与開始前に制吐剤を静脈内投与(ボーラス)した。※2:用量調整毒性(p.28参照)等の回復のために、第1~3コースは最大16週まで延長可とした。・中腸NET患者には、徐放性オクトレオチド酢酸塩製剤(以下、徐放性オクトレオチド)30mgを本剤の各投与翌日、及び最終投与翌日以降は28(±7)日間間隔で、本剤初回投与後60週まで殿部筋肉内投与した※3。※3:オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤の併用投与は、長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤は本剤投与の6週間前から投与日まで、短時間作用型オクトレオチド製剤は本剤投与の24時間前から4時間後まで避けることとした。・コホート1では、初回投与時に薬物動態及び被曝線量の評価を実施し、これらのデータ収集終了後にコホート2及び3の被験者を組み入れた。・有効性評価は初回投与後60週までとし、安全性評価のための追跡調査期間は、治験薬最終投与後24週(最終コースDay169)までとした。評価項目〈有効性〉コホート1+2(中腸NET患者)とコホート1+2+3(膵、消化管(中腸NETを含む)又は肺NET患者)の2つの集団で評価した。主要評価項目:中央判定による客観的奏効率(ORR)(confirmationなし)腫瘍縮小効果は、RECIST規準Ver.1.1に基づいて判定した。副次評価項目:中央判定によるORR(confirmationあり)、中央判定によるクリニカルベネフィット率(CBR)(confirmationあり)、中央判定による無増悪生存期間(PFS)等〈安全性〉有害事象、臨床検査等解析計画・有効性はFAS、安全性は治験薬が投与された被験者をSAFとして解析した。・試験期間にデータロックポイント(DLP)を定めて、DLP時点のものを解析した。・ORR及びCBRは被験者割合とその両側90%信頼区間(CI)、PFSはKaplan-Meier曲線を作成し、初回投与後52週での無増悪生存割合とその両側90%CIを算出した。a)注射用水1000mL中にL-リシン塩酸塩25g及びL-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する輸液(ライザケア輸液)ECOG:EasternCooperativeOncologyGroup、RECIST規準Ver.1.1:固形がんの効果判定規準第1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumoursversion1.1)、CT:コンピューター断層撮影法、MRI:磁気共鳴映像法、FAS:最大の解析対象集団、SAF:安全性解析対象集団35V.治療に関する項目■患者背景(FAS)患者特性年齢(歳)<65歳中腸NET膵/肺NETコホート3全体コホート1+2+3(n=15)52.0±15.924610コホート1(n=3)コホート1+2(n=5)(n=10)54.7±14.848.8±13.052.7±14.0≧65歳1145性別男性2246女性1369BMI(kg/m2)22.0±3.121.5±2.4ECOGPerformanceStatus-035中腸NET35NETタイプa)膵NET00肺NET0021.7±3.321.6±3.01015058822初回のNET診断から登録までの期間(日)初回の転移診断から登録までの期間(日)1108(438,1212)1108(438,1212)668(219,1212)674(219,1212)1485(354,4974)1141(354,4999)c)1108(219,4974)891(219,4999)c)転移b)前治療b)あり351015リンパ節2448肝臓35914骨0044直腸1101肺、気管支0022その他0022あり351015手術33710化学療法35611免疫療法0022放射線療法0011その他351015EORTCQLQ-C30スコア全般的健康スコア-81.7±23.9-86.7±15.0年齢(カテゴリー別を除く)、BMI及びEORTCQLQ-C30スコア(ベースライン値)は平均値±標準偏差、初回のNET診断/転移診断から登録までの期間は中央値(最小値,最大値)、その他は例数で示した。a)中腸NET以外の消化管NET患者の組み入れはなかった。b)複数回答c)1例欠落のため、コホート3がn=9、コホート1+2+3がn=14BMI:体格指数36V.治療に関する項目■有効性主要評価項目中央判定による客観的奏効率(ORR)(confirmationなし)[DLP時点]中腸NET患者5例の最良総合効果(confirmationなし)は、CRが1例、PRが2例であり、客観的奏効達成例は3例であった。また、全NET患者a)15例の最良総合効果(confirmationなし)は、CRが1例(6.7%)、PRが6例(40.0%)であり、ORRは46.7%(90%CI:24.4,70.0)であった。中央判定による最良総合効果及びORR(confirmationなし)(FAS)ORR(CR+PR),n(%)[90%CI]CRPRSDNon-CR/non-PDPD全NET患者a)中腸NET患者(n=15)(n=5)7/15(46.7)[24.4,70.0]3/51(6.7)16(40.0)26(40.0)21(6.7)01(6.7)0最良総合効果,n(%)NE00a)膵、消化管(中腸NET5例を含む)又は肺NET患者ORRはCR+PRの患者の割合とし、90%信頼区間(CI)は、Clopper-Pearson正確信頼区間(両側)で示す。CR:完全奏効、PR:部分奏効、SD:安定、PD:進行、NE:評価不能、DLP:データロックポイント中央判定での標的病変の径和は、中腸NET患者5例中4例で縮小していた。全NET患者a)ではNon-CR/non-PDの1例を除く14例中13例で縮小し、標的病変の径和(最小値)のベースラインからの縮小率は下図の通りであった(非標的病変の増悪にてPDと判定された1例を含む)。中央判定での標的病変の径和の縮小率を示したWaterfallplot(全NET患者a))[DLP時点]a)膵、消化管(中腸NET5例を含む)又は肺NET患者、DLP:データロックポイント標的病変の径和がベースライン径和と比べ30%以上減少が認められる場合、PRと判定する(標的病変の効果判定規準については、p.33参照)。37V.治療に関する項目副次評価項目i)中央判定による客観的奏効率(ORR)(confirmationあり)/中央判定によるクリニカルベネフィット率(CBR)(confirmationあり)[DLP時点]中腸NET患者5例の最良総合効果(confirmationあり)は、CRが1例、PRが2例、SDが2例であり、客観的奏効達成例は3例、クリニカルベネフィット達成例は5例であった。また、全NET患者a)15例の最良総合効果(confirmationあり)は、CRが1例(6.7%)、PRが5例(33.3%)、SDが7例(46.7%)、Non-CR/non-PDが1例(6.7%)であり、ORRは40.0%、CBRは93.3%であった。中央判定による最良総合効果、ORR及びCBR(confirmationあり)(FAS)ORR(CR+PR),n(%)[90%CI]CBR(CR+PR+SD+Non-CR/non-PD),n(%)[90%CI]中腸NET患者(n=5)6/15(40.0)[19.1,64.0]3/5全NET患者a)(n=15)14/15(93.3)[72.1,99.7]最良総合効果,n(%)CRPRSDNon-CR/non-PDPD5/51(6.7)15(33.3)27(46.7)21(6.7)01(6.7)0NE00a)膵、消化管(中腸NET5例を含む)又は肺NET患者ORRはCR+PRの患者の割合、CBRはCR+PR+SD+Non-CR/non-PDの患者の割合とし、90%信頼区間(CI)は、Clopper-Pearson正確信頼区間(両側)で示す。CR:完全奏効、PR:部分奏効、SD:安定、PD:進行、NE:評価不能、DLP:データロックポイントii)中央判定による無増悪生存期間(PFS)[DLP時点]中央判定による増悪又は死亡のイベントが発現した症例は、中腸NET患者5例で0例及び全NET患者a)15例で1例であり、本剤初回投与後52週までの無増悪生存割合は、それぞれ5/5例及び93.3%であった。中央判定によるPFS(FAS)イベント発現例数打ち切り例数PFS中央値(週)[90%CI]初回投与後52週時点の無増悪生存割合,(%)又はn中腸NET患者(n=5)10全NET患者a)(n=15)145–5/593.3[90%CI:69.9,98.7]a)膵、消化管(中腸NET5例を含む)又は肺NET患者CI:信頼区間、DLP:データロックポイント38V.治療に関する項目■安全性[DLP時点]治験薬に関連すると判定された副作用(本剤、リシン/アルギニン含有輸液及び不明を含む)は15例中15例に認められた。・主な副作用(2例以上)悪心11例(73.3%)、リンパ球数減少10例(66.7%)、食欲減退7例(46.7%)、倦怠感及び味覚障害各4例(26.7%)、嘔吐及び脱毛症各3例(20.0%)、下痢、腹痛、頭痛、白血球減少症及びアシドーシス各2例(13.3%)であった。本剤に関連すると判定された副作用は8例(53.3%)に認められ、内訳は、リンパ球数減少6例(40.0%)、悪心3例(20.0%)、食欲減退及び白血球減少症各2例(13.3%)であった。・重症度がGrade3以上に判定された有害事象重症度がGrade3以上に判定された有害事象は9例(60.0%)であり、そのうちGrade3が8例(53.3%)、Grade4が1例(6.7%)に認められ、Grade3では7例(46.7%)、Grade4では1例(6.7%)が治験薬との因果関係ありと判定された。Grade3の有害事象はリンパ球数減少5例(33.3%)、リンパ球減少症、小腸閉塞、嘔吐、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び白血球数減少各1例(6.7%)であり、Grade4の有害事象はリンパ球数減少1例(6.7%)であった。・重篤な有害事象インフルエンザ(Grade2)及び小腸閉塞(Grade3)が各1例(6.7%)認められ、いずれも治験薬との因果関係なしと判定された。・治験の中止に至った有害事象治験の中止に至った有害事象は認められなかった。・投与量減量に至った有害事象用量調整毒性(p.28参照)に該当する有害事象として、血小板数減少(Grade2)が1例(6.7%)認められた。第3コースの治療で事象が認められ、第4コースの投与を延期のうえ、本剤を減量(半量)して行った。・死亡例本試験において死亡例は認められなかった。DLP:データロックポイント器官別大分類(SOC)基本語(PT)すべての副作用血液およびリンパ系障害貧血白血球減少症リンパ球減少症眼障害結膜出血眼脂胃腸障害腹痛便秘下痢おくび悪心嘔吐軟便副作用一覧a)(SAF)全体n(%)15(100)4(26.7)1(6.7)2(13.3)1(6.7)2(13.3)1(6.7)1(6.7)11(73.3)2(13.3)1(6.7)2(13.3)1(6.7)11(73.3)3(20.0)1(6.7)安全性解析対象例数:15例関連する可能性のある薬剤:n(%)本剤8(53.3)3(20.0)02(13.3)1(6.7)1(6.7)1(6.7)03(20.0)00003(20.0)1(6.7)0リシン/アルギニン含有輸液4(26.7)00000002(13.3)00002(13.3)00不明b)13(86.7)1(6.7)1(6.7)001(6.7)01(6.7)8(53.3)2(13.3)1(6.7)2(13.3)1(6.7)7(46.7)2(13.3)1(6.7)39V.治療に関する項目器官別大分類(SOC)基本語(PT)一般・全身障害および投与部位の状態胸部不快感倦怠感発熱口渇注入部位血管外漏出臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加リンパ球数減少血小板数減少白血球数減少血中アルカリホスファターゼ増加代謝および栄養障害アシドーシス低血糖食欲減退筋骨格系および結合組織障害四肢痛神経系障害頭痛嗅覚錯誤味覚障害精神障害不眠症腎および尿路障害頻尿呼吸器、胸郭および縦隔障害咳嗽皮膚および皮下組織障害脱毛症紅斑蕁麻疹全体n(%)6(40.0)1(6.7)4(26.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)11(73.3)1(6.7)1(6.7)1(6.7)10(66.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)9(60.0)2(13.3)1(6.7)7(46.7)1(6.7)1(6.7)5(33.3)2(13.3)1(6.7)4(26.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)4(26.7)3(20.0)1(6.7)1(6.7)安全性解析対象例数:15例関連する可能性のある薬剤:n(%)本剤2(13.3)01(6.7)1(6.7)007(46.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)6(40.0)1(6.7)01(6.7)2(13.3)002(13.3)001(6.7)001(6.7)0000001(6.7)1(6.7)00リシン/アルギニン含有輸液1(6.7)00001(6.7)000000000000000000001(6.7)1(6.7)001(6.7)01(6.7)0不明b)4(26.7)1(6.7)4(26.7)01(6.7)05(33.3)0004(26.7)01(6.7)08(53.3)2(13.3)1(6.7)6(40.0)1(6.7)1(6.7)4(26.7)2(13.3)1(6.7)3(20.0)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)3(20.0)2(13.3)01(6.7)MedDRA/Jver.23.0a)副作用は、有害事象の発生と治験薬との因果関係について、以下の根拠に基づいて判定した。・時間的関連性がある・治験薬投与中止による消失・治験薬投与再開による再発・正確な既往歴の裏づけから説明可能・他に説明できる原因がない・その他、治験責任医師又は治験分担医師による判断b)関連すると思われる治験薬(本剤、リシン/アルギニン含有輸液)が判断できない場合、「不明」と判定した。40V.治療に関する項目有害事象一覧(重症度別)(SAF)安全性解析対象例数:15例Grade2Grade3Grade4Grade5≧Grade3n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)5(33.3)8(53.3)1(6.7)09(60.0)2(13.3)1(6.7)001(6.7)貧血1(6.7)1(6.7)0000器官別大分類(SOC)基本語(PT)白血球減少症リンパ球減少症内分泌障害Grade1n(%)1(6.7)2(13.3)すべての有害事象血液およびリンパ系障害1(6.7)01(6.7)1(6.7)1(6.7)0000002(13.3)01(6.7)000001(6.7)0000001(6.7)1(6.7)00000000000000000000007(46.7)000000000000000000000000000000000000001(6.7)0001(6.7)000000000001(6.7)00000000000001(6.7)01(6.7)0000000000000000000000000000000000000000000008(53.3)00カルチノイド症候群眼障害2(13.3)結膜出血1(6.7)眼脂1(6.7)胃腸障害10(66.7)腹痛3(20.0)0便秘1(6.7)0下痢4(26.7)おくび1(6.7)白色便1(6.7)悪心11(73.3)小腸閉塞0嘔吐2(13.3)痔出血1(6.7)軟便2(13.3)2(13.3)0000000000000000002(13.3)傷害、中毒および処置合併症1(6.7)0瘢痕ヘルニア1(6.7)0臨床検査03(20.0)一般・全身障害および投与部位の状態8(53.3)胸部不快感2(13.3)悪寒1(6.7)倦怠感4(26.7)発熱3(20.0)口渇1(6.7)注入部位血管外漏出1(6.7)3(20.0)肝胆道系障害胆管炎1(6.7)1(6.7)免疫系障害造影剤アレルギー1(6.7)1(6.7)感染症および寄生虫症膀胱炎1(6.7)0麦粒腫1(6.7)0インフルエンザ01(6.7)上咽頭炎2(13.3)0咽頭炎1(6.7)0上気道炎01(6.7)アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1(6.7)00041V.治療に関する項目器官別大分類(SOC)基本語(PT)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中クレアチンホスホキナーゼ増加安全性解析対象例数:15例Grade1Grade2Grade3Grade4Grade5n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)01(6.7)000001(6.7)00≧Grade3n(%)01(6.7)006(40.0)01(6.7)000000000000000000000血圧上昇1(6.7)0000γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加リンパ球数減少0血小板数減少0白血球数減少血中アルカリホスファターゼ増加1(6.7)00004(26.7)5(33.3)1(6.7)01(6.7)0000000000000000000000000000000000000000000000001(6.7)0000000000000000000001(6.7)1(6.7)000000000000000000000代謝および栄養障害アシドーシス低アルブミン血症低血糖1(6.7)食欲減退7(46.7)9(60.0)2(13.3)1(6.7)筋骨格系および結合組織障害2(13.3)背部痛1(6.7)鼡径部痛1(6.7)四肢痛1(6.7)良性、悪性および詳細不明の1(6.7)癌疼痛1(6.7)新生物(嚢胞およびポリープを含む)神経系障害6(40.0)頭痛3(20.0)嗅覚錯誤1(6.7)味覚障害4(26.7)精神障害1(6.7)不眠症1(6.7)腎および尿路障害頻尿1(6.7)1(6.7)2(13.3)呼吸器、胸郭および縦隔障害咳嗽1(6.7)1(6.7)0000口腔咽頭痛皮膚および皮下組織障害脱毛症紅斑発疹蕁麻疹皮脂欠乏症血管障害高血圧MedDRA/Jver.23.01(6.7)4(26.7)3(20.0)000001(6.7)0000000001(6.7)000001(6.7)0000001(6.7)001(6.7)0000000001(6.7)00001(6.7)000042V.治療に関する項目〈参考〉本試験は参考資料として提出した試験であり、一部承認外の成績が含まれるが、承認審査の過程で評価された成績のため掲載している。ソマトスタチン受容体陽性の固形腫瘍患者を対象とした海外第I/II相試験(ErasmusMC試験:外国人データ2))ソマトスタチン受容体(SSTR)陽性の固形腫瘍患者を対象として、リシン/アルギニン含有目的輸液a)併用下でルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)によるペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)を実施した時の有効性及び安全性を検討する。試験デザイン単施設、非盲検、非対照、医師主導試験対象SSTR陽性の固形腫瘍患者1214例登録基準1)胃腸膵NET(肺カルチノイドを含む)の診断が組織学的に確定している患者2)ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)による初回治療前6ヵ月以内に実施されたインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィにより、既知腫瘍病変のSSTRの発現が確認されている患者3)12週を上回る生存が期待できる患者4)血清クレアチニンが150μmol/L以下であり、Cockcroftの式に基づく推算又は実測によるクレアチニンクリアランスが40mL/min以上の患者5)ヘモグロビンが5.5mmol/L以上、白血球数が2×109/L以上、かつ血小板数が75×109/L以上の患者6)総ビリルビンが3×基準値上限以下である患者7)血清アルブミンが30g/Lを上回る患者8)Karnofskyperformancescoreが50以上である患者9)治験参加に本人の文書同意が得られる患者除外基準1)根治切除の対象となる患者2)治験治療開始前の3ヵ月以内に、外科的切除、放射線療法、化学療法又はその他の臨床試験による治療を受けた患者3)脳転移が認められる患者。ただし、治療により6ヵ月以上安定な状態にある場合は除外としない。4)コントロール不良のうっ血性心疾患の患者5)短時間作用型ソマトスタチンアナログの投与を受けており、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与前後12時間の休薬ができない患者、又は長時間作用型ソマトスタチンアナログの投与を受けており、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与前6週間の休薬ができない患者。ただし、ソマトスタチンアナログ治療継続中に撮像したインジウムペンテトレオチド(111In)シンチグラフィのプラナー画像上で、標的病変への集積が正常肝実質と同等以上の場合は休薬する必要はない。6)治療してもコントロール不良な重大な医学的、精神的又は外科的症状があり、それが治験完遂の妨げになるおそれがある患者7)妊娠している患者試験方法・リシン/アルギニン含有輸液(1000mLを4時間かけて点滴静脈内投与)の投与開始30分後にルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)7.4GBqを約30分かけて点滴静脈内投与し、これを1コースとして、6~13週間間隔で最大4コース投与した。なお、リシン/アルギニン含有輸液の投与開始前に制吐剤を静脈内投与した。・追跡調査期間中の腫瘍縮小効果及び生存情報の評価を最終投与の6週後、3~4ヵ月後、6~8ヵ月後、9~12ヵ月後及び12~16ヵ月後に実施し、以降は疾患の増悪、死亡又は追跡不能となるまで6ヵ月毎に実施した。安全性の追跡調査期間は、疾患の増悪、死亡又は追跡不能となるまでとした。評価項目〈有効性〉・主要評価項目:客観的奏効率(ORR)腫瘍縮小効果は、RECIST規準Ver.1.1に基づいて判定した。・副次評価項目:無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、機能性膵NETと非機能性膵NETの有効性の比較等〈安全性〉有害事象(悪心、嘔吐、疼痛、脱毛、下痢、潮紅、口内炎、手足症候群、倦怠感の9事象を特定の有害事象と定義し、症状の有無を収集)、重篤な有害事象、臨床検査及び身体所見43V.治療に関する項目解析計画・解析対象は、本試験に参加した被験者のうち以下の通りとした。1有効性:ベースラインの腫瘍評価結果が症例報告/データベースに記録されていた全被験者をFASとした。2安全性:ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)を少なくとも1回投与された被験者をSAF(n=1214)とし、そのうち全オランダ人(n=811)についても解析した。・全体での解析に加え、下記に示す腫瘍サブグループでも解析を行った。前腸NET(肺NET及び膵NETは除く)、中腸NET、後腸NET、膵NET、肺NET、原発不明NET、パラガングリオーマ、甲状腺癌、その他の腫瘍また、被験者を非機能性膵NET、機能性膵NET(血管作動性腸管ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ソマトスタチノーマ及びインスリノーマ)にあてはめ解析を行った。・最良総合効果及びORRについて95%信頼区間を計算した。PFS及びOSの中央値は、Kaplan-Meier法を用いて推定した。PFS及びOSで腫瘍の分類ごとにKaplan-Meier曲線を記載した。a)リシン塩酸塩25g及びアルギニン塩酸塩25gのみを塩化ナトリウムを含む溶液1000mLに溶解したアミノ酸輸液NET:神経内分泌腫瘍、RECIST規準Ver.1.1:固形がんの効果判定規準第1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumoursversion1.1)、SAF:安全性解析対象集団44V.治療に関する項目■患者背景年齢(歳)性別BMI(kg/m2)初回のNET診断から登録までの期間(月)初回の転移診断から登録までの期間(月)FAS(n=578)58.4±11.8296(51.2)282(48.8)24.8±4.2[n=525]17.18(0.5,419.1)[n=519]12.29(0.0,314.8)[n=441]278(48.1)60(10.4)53(9.2)―6(1.0)50(8.7)351(60.7)171(29.6)92(15.9)394(68.2)92(15.9)―99(17.1)312(54.0)165(28.5)2(0.3)SAF(n=1214)58.4±11.8658(54.2)556(45.8)24.6±4.8[n=1019]21.65(0.5,419.1)[n=910]16.33(0.0,314.8)[n=743]595(49.0)236(19.4)155(12.8)55(4.5)26(2.1)118(9.7)709(58.4)306(25.2)192(15.8)757(62.4)211(17.4)54(4.4)208(17.1)699(57.6)261(21.5)46(3.8)患者特性男性女性治療歴腫瘍集積スコアa)全腫瘍量ベースライン時の疾患進行手術化学療法放射線療法Grade0Grade1Grade2Grade3Grade4LimitedModerateExtensiveMissing進行なし進行不明Missing年齢、BMIは平均値±標準偏差、初回のNET診断/転移診断から登録までの期間は中央値(最小値,最大値)、その他は例数(%)で示した。[]内は例数が異なる場合に、該当する例数を記載した。BMI:体格指数a)インジウムペンテトレオチド(111In)腫瘍集積スコア(Krenning’sscale)12)Grade集積の程度0集積なし1正常肝より低い集積2正常肝と同等の集積3正常肝より高い集積4正常な脾臓又は腎臓より高い集積45V.治療に関する項目■有効性主要評価項目客観的奏効率(ORR)FAS全体におけるORRは42.7%(247/578例)であった。腫瘍タイプ別のORRは、膵NET63.9%(108/169例)、前腸NET58.3%(7/12例)、中腸NET32.1%(70/218例)、後腸NET46.2%(6/13例)、肺NET33.3%(7/21例)、原発不明NET42.0%(37/88例)、パラガングリオーマ16.7%(3/18例)、甲状腺癌15.0%(3/20例)、その他の腫瘍31.6%(6/19例)であった。ORR[全体、腫瘍タイプ別(サブグループ解析)](FAS)全体膵NET前腸NET(n=12)7(58.3)[27.7,84.8]パラガングリオーマ(n=18)3(16.7)[3.6,41.4]消化管NET中腸NET(n=218)70(32.1)[26.0,38.7]甲状腺癌(n=20)3(15.0)[3.2,37.9]後腸NET(n=13)6(46.2)[19.2,74.9]その他の腫瘍(n=19)6(31.6)[12.6,56.6](n=578)247(42.7)[38.7,46.9]肺NET(n=21)7(33.3)n(%)[95%CI]ORRはCR+PRの患者の割合とした。CI:信頼区間、CR:完全奏効、PR:部分奏効副次評価項目i)無増悪生存期間(PFS)ORR(CR+PR),n(%)[95%CI]ORR(CR+PR),(n=169)108(63.9)[56.2,71.1]原発不明NET(n=88)37(42.0)[14.6,57.0][31.6,53.0]FAS全体におけるPFSイベントは350件認められた。PFS中央値は全体で26.7ヵ月であり、腫瘍タイプ別では、膵NET30.3ヵ月、前腸NET43.9ヵ月、中腸NET27.4ヵ月、後腸NET29.4ヵ月、肺NET18.4ヵ月、原発不明NET29.1ヵ月、パラガングリオーマ50.8ヵ月、甲状腺癌9.7ヵ月、その他の腫瘍13.2ヵ月であった。PFS[全体、腫瘍タイプ別(サブグループ解析)](FAS)全体膵NET(n=578)(n=169)消化管NET前腸NET中腸NET後腸NET(n=13)(n=12)(n=218)5(41.7)135(61.9)PFSイベントn(%)PFS中央値(月)[95%CI][24.2,29.9][24.3,35.7][10.9,‐][23.4,32.4][18.9,35.0]350(60.6)96(56.8)26.730.343.927.410(76.9)29.4肺NET(n=21)原発不明NET(n=88)パラガングリ甲状腺癌オーマ(n=20)その他の腫瘍(n=19)(n=18)6(33.3)13(65.0)PFSイベントn(%)PFS中央値(月)[95%CI][10.4,25.5][23.3,36.5][15.4,‐][8.0,32.0][8.8,24.2]PFSは、初回治療から客観的増悪又は死因を問わない死亡までの期間とし、Kaplan-Meier法を用いて推定した。CI:信頼区間ii)全生存期間(OS)FAS全体におけるOSイベントは273件認められた。OS中央値は全体で60.1ヵ月であり、腫瘍タイプ別では、膵NET66.4ヵ月、中腸NET55.6ヵ月、肺NET50.6ヵ月、原発不明NET53.2ヵ月、甲状腺癌43.1ヵ月、その他の腫瘍29.0ヵ月であった。なお、前腸NET、後腸NET及びパラガングリオーマではOS中央値は未到達であった。15(71.4)18.455(62.5)29.150.89.715(78.9)13.246V.治療に関する項目OS[全体、腫瘍タイプ別(サブグループ解析)](FAS)全体膵NET(n=578)(n=169)消化管NET前腸NET中腸NET後腸NET(n=13)0未到達その他の腫瘍(n=19)16(84.2)未到達43.1[29.0,98.6][17.8,57.4](n=12)(n=218)3(25.0)122(56.0)OSイベントn(%)OS中央値(月)[95%CI][54.4,66.1][57.9,102.1][21.3,‐][49.3,65.0]273(47.2)65(38.5)60.166.4未到達55.6パラガングリ甲状腺癌オーマ(n=20)(n=18)011(55.0)肺NET(n=21)原発不明NET(n=88)OSイベントn(%)OS中央値(月)[95%CI][31.3,85.4][40.2,68.9]12(57.1)50.644(50.0)53.229.0OSは、初回の治療日から死亡日まで、もしくは追跡不能となった被験者の最終観察日までの期間から、Kaplan-Meier法を用いて算出した。CI:信頼区間iii)機能性膵NETと非機能性膵NETの有効性の比較膵NETの被験者(オランダ人のみ)を機能性と非機能性の2つのサブタイプに分類して比較したORRは、それぞれ75.0%及び58.4%であり、PFS中央値はそれぞれ32.7ヵ月及び30.3ヵ月であった。機能性膵NETと非機能性膵NETの有効性の比較(サブグループ解析)(オランダ人)機能性膵NET(n=20)15(75.0)[50.9,91.3]1(5.0)14(70.0)※FDAと協議の上でオランダ人のみを有効解析対象とされた。海外では上記のデータで承認されており、本邦の承認審査においてもオランダ人のみのデータで評価されている。ORR:客観的奏効率、PFS:無増悪生存期間、OS:全生存期間、CR:完全奏効、PR:部分奏効、SD:安定、PD:進行、ND:未確定、CI:信頼区間■安全性i)SAF、n=1214・重篤な有害事象重篤な有害事象は、治験治療下で1214例中626例(51.6%)に認められた。発現頻度が1%以上の重篤a)な有害事象は、汎血球減少症97例(8.0%)、下痢57例(4.7%)、死亡55例(4.5%)、腹痛54例(4.4%)、貧血49例(4.0%)、嘔吐46例(3.8%)、発熱40例(3.3%)、悪心39例(3.2%)、血小板減少症37例(3.0%)、脱水31例(2.6%)、倦怠感30例(2.5%)、呼吸困難28例(2.3%)、便秘26例(2.1%)、肺炎25例(2.1%)、痛み、胆嚢摘出術各20例(1.6%)、腹水、腹腔ドレナージ各19例(1.6%)、骨髄異形成症候群17例(1.4%)、輸血15例(1.2%)、腸閉塞、低血圧各14例(1.2%)、高カルシウム血症、体重減少、ステント留置、上腹部痛各13例(1.1%)、イレウス、心不全、腎不全、中枢神経系への転移各12例(1.0%)であった。本試験は、治験の中止を伴う有害事象は評価されなかった。非機能性膵NET(n=113)66(58.4)[48.8,67.6]6(5.3)60(53.1)ORR(CR+PR)a),n(%)[95%CI]CR最良総合効果,PRn(%)SDPDPFS中央値(月)[95%CI]b)OS中央値(月)[95%CI]b)症例報告書/データベースから血管作動性腸管ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ソマトスタチノーマ及びインスリノーマ等の膵NETの症状を有する被験者を機能性膵NETとして分類した。a)ORRはCR+PRの患者の割合とした。b)Kaplan-Meier法を用いて推定した。5(25.0)032.7[23.7,ND]57.2[41.1,ND]42(37.2)4(3.5)30.3[24.3,36.3]66.4[57.9,80.9]47V.治療に関する項目・死亡例本試験において、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)最終投与後30日以内に死亡した被験者は22例(1.8%)であったが、いずれも治験治療との因果関係なしと判定された。a)汎血球減少症は、血小板数、赤血球数及び白血球数が同時に減少した場合に分類し、ヘモグロビン、白血球数及び血小板数のうち、1つでもGrade3又は4と判定された場合、治験治療下での重篤な有害事象/副作用と判定した。※解析計画はSAF全体の解析であり、有害事象の発現例数及び発現率を記載すべきであるが、本試験においては該当データがない。ただし、海外では、SAFの重篤な有害事象、死亡例のデータで承認されており、本邦の承認審査においても上記のデータで評価されている。ii)特定の有害事象(9事象)の症状の有無(オランダ人、n=811)オランダ人の被験者(n=811)において特定の有害事象として定義した9事象(悪心、嘔吐、疼痛、脱毛、下痢、潮紅、口内炎、手足症候群、倦怠感)のうち、第1コース終了後に発現頻度が最も高かった事象は脱毛であった。脱毛の発現頻度は、ベースラインでは410例中37例(9.0%)、第1コース終了後には805例中298例(37.0%)、第2コース終了後には745例中278例(37.3%)、第3コース終了後には683例中250例(36.6%)、第4コース終了後には548例中128例(23.4%)に認められた。その後の追跡調査では、最終投与終了後3ヵ月では211例中20例(9.5%)となり、60ヵ月後では0%であった。悪心及び嘔吐については、第1コース終了後が最も高頻度であり、それぞれ805例中176例(21.9%)と25例(3.1%)に認められた。第4コース終了後では548例中73例(13.3%)と17例(3.1%)であり、追跡調査では最終投与終了後3ヵ月では211例中18例(8.5%)と0例(0%)、60ヵ月後には両事象とも0%になった。観察期間中に最も頻度が高かった事象は疼痛であった。疼痛の発現頻度は、ベースラインでは410例中175例(42.7%)であり、第1コース終了後には805例中185例(23.0%)、第4コース終了後には548例中56例(10.2%)であった。その後の追跡調査では、最終投与終了後36ヵ月では46例中20例(43.5%)、60ヵ月後では10例中3例(30%)、66ヵ月後では6例中2例(33.3%)に認められた。特定の有害事象(9事象)の症状の有無(オランダ人)発現の有無安全性解析対象例数投与後いずれなし治療期間ベースライン第1コース第2コース第3コース第4コース下痢脱毛かの時点あり投与後なし24時間以内あり投与後いずれなしかの時点あり410314(76.6)96(23.4)2(0.5)0368(89.8)37(9.0)368(89.8)6(1.5)262(63.9)147(35.9)157(38.3)250(61.0)2(0.5)0354(86.3)51(12.4)2(0.5)0232(56.6)175(42.7)805316(39.3)78(9.7)381(47.3)54(6.7)435(54.0)298(37.0)358(44.5)5(0.6)255(31.7)137(17.0)223(27.7)166(20.6)329(40.9)106(13.2)585(72.7)176(21.9)360(44.7)75(9.3)576(71.6)185(23.0)745310(41.6)59(7.9)359(48.2)39(5.2)412(55.3)278(37.3)345(46.3)1(0.1)263(35.3)106(14.2)220(29.5)146(19.6)297(39.9)101(13.6)580(77.9)131(17.6)323(43.4)74(9.9)580(77.9)130(17.4)683266(38.9)55(8.1)328(48.0)31(4.5)366(53.6)250(36.6)308(45.1)2(0.3)232(34.0)93(13.6)220(32.2)101(14.8)259(37.9)98(14.3)525(76.9)119(17.4)256(37.5)103(15.1)524(76.7)120(17.6)548154(28.1)36(6.6)275(50.2)30(5.5)290(52.9)128(23.4)186(33.9)0122(22.3)66(12.0)123(22.4)67(12.2)218(39.8)86(15.7)356(65.0)73(13.3)222(40.5)83(15.1)345(63.0)83(15.1)手足投与後いずれなし症候群かの時点あり潮紅倦怠感悪心疼痛投与後いずれなしかの時点あり投与後いずれなしかの時点あり投与後なし24時間以内あり投与後いずれなしかの時点あり投与後なし24時間以内あり投与後いずれなしかの時点あり48V.治療に関する項目口内炎嘔吐発現の安全性解析対象例数1(0.1)00下痢脱毛なしありなしあり7215807841553262268255136858710(100.0)010(100.0)010(100.0)08(80.0)2(20.0)8(80.0)2(20.0)10(100.0)07(70.0)3(30.0)10(100.0)010(100.0)05(83.3)1(16.7)6(100.0)06(100.0)05(83.3)1(16.7)4(66.7)2(33.3)6(100.0)04(66.7)2(33.3)6(100.0)06(100.0)0n(%)手足なし症候群あり潮紅倦怠感悪心疼痛口内炎嘔吐なしありなしありなしありなしありなしありなしあり2)安全性試験該当資料なし(5)患者・病態別試験該当資料なし(6)治療的使用投与後24時間以内投与後いずれかの時点投与後いずれかの時点投与後24時間以内2(0.5)0371(90.5)3(0.7)397(96.8)9(2.2)2(0.5)0330(41.0)105(13.0)361(44.8)1(0.1)693(86.1)70(8.7)410(50.9)25(3.1)315(42.3)83(11.1)345(46.3)295(43.2)64(9.4)310(45.4)249(45.4)56(10.2)186(33.9)211185(87.7)25(11.8)191(90.5)20(9.5)209(99.1)0141(66.8)69(32.7)146(69.2)63(29.9)191(90.5)18(8.5)142(67.3)67(31.8)209(99.1)0210(99.5)0182163(89.6)18(9.9)174(95.6)8(4.4)176(96.7)1(0.5)122(67.0)60(33.0)135(74.2)46(25.3)176(96.7)6(3.3)115(63.2)66(36.3)177(97.3)1(0.5)180(98.9)2(1.1)145128(88.3)16(11.0)139(95.9)5(3.4)143(98.6)0102(70.3)42(29.0)91(62.8)54(37.2)138(95.2)7(4.8)88(60.7)56(38.6)143(98.6)1(0.7)145(100.0)088(81.8)(17.0)(90.9)(8.0)(95.5)(1.1)(62.5)(36.4)(70.5)(29.5)(93.2)(5.7)(58.0)(40.9)(96.6)0(98.9)04637(80.4)9(19.6)41(89.1)4(8.7)45(97.8)1(2.2)35(76.1)11(23.9)33(71.7)13(28.3)43(93.5)3(6.5)26(56.5)20(43.5)46(100.0)044(95.7)2(4.3)2320(87.0)3(13.0)22(95.7)1(4.3)22(95.7)1(4.3)17(73.9)6(26.1)15(65.2)8(34.8)20(87.0)3(13.0)16(69.6)7(30.4)22(95.7)1(4.3)22(95.7)1(4.3)106発現の有無なしありなしありなしありなしあり治療期間ベースライン第1コース第2コース第3コース第4コース追跡調査期間(最終投与後)有無3ヵ月6ヵ月12ヵ月24ヵ月36ヵ月1)使用成績調査(一般使用成績調査,特定使用成績調査,使用成績比較調査),製造販売後データベース調査,製造販売後臨床試験の内容該当しない2)承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要該当しない(7)その他該当資料なし49674(90.5)37(5.0)384(51.5)14(1.9)621(90.9)23(3.4)340(49.8)19(2.8)408(74.5)22(4.0)288(52.6)17(3.1)n(%)48ヵ月60ヵ月66ヵ月VI.薬効薬理に関する項目VI.薬効薬理に関する項目1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群ソマトスタチンアナログ製剤:オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩(注意:関連のある化合物の効能又は効果等は、最新の電子添文を参照すること)2.薬理作用(1)作用部位・作用機序13-15)ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)はソマトスタチンアナログであるTry3-Octreotateにキレート剤DOTAを介して、放射性ルテチウム177(177Lu)で標識した放射性医薬品であり、投与後、ソマトスタチン受容体サブタイプ(SSTR1~5型)のうち主にSSTR2型と結合し、腫瘍細胞内に取り込まれ、177Luから放出されるベータ線がDNA損傷を惹起し、細胞増殖抑制作用を発揮する。177Luの放出するベータ線の最大エネルギーEmaxは498keV、組織中での飛程は最大約2.2mm(平均0.67mm)であるため、周辺の正常組織への傷害が抑えられ、腫瘍に対し効率的な放射線照射が可能である。作用機序50VI.薬効薬理に関する項目(2)薬効を裏付ける試験成績1)invitro試験1ヒトソマトスタチン受容体(SSTR)に対する結合特性13)ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の原薬であるオキソドトレオチドのヒトSSTRサブタイプ(1~5型)に対するIC50(平均値)は、SSTR1型:>10000nmol/L、SSTR3型:>1000nmol/L、SSTR4型:453nmol/L、SSTR5型:547nmol/Lであったのに対し、SSTR2型は1.5nmol/Lであった。ヒトSSTR1~5型に対するソマトスタチンアナログの結合活性IC50(nmol/L)SSTR1型SSTR2型SSTR3型SSTR4型SSTR5型ソマトスタチンアナログnソマトスタチン-28195.2±0.32.7±0.37.7±0.9a5.6±0.44.0±0.3オクトレオチド5ペンテトレオチド5インジウムペンテトレオチド(In)エドトレオチド6Y-エドトレオチド5DTPA0-Tyr3-Octreotate4In-DTPA0-Tyr3-Octreotate3オキソドトレオチド3Y-オキソドトレオチド3>10000>10000d2.0±0.712±2187±55b376±84>1000c>100022±6299±50d5>10000>10000e14±2.6880±324c>1000393±8422±3.6182±13>1000237±52>10000c>10000>10000>10000>1000011±1.7d389±135>10000114±293.9±1>10000>1000>10001.3±0.2>10000433±16>10001.5±0.4>1000453±176547±1601.6±0.4>1000523±239187±50方法:ヒトSSTR1~5型を発現する各細胞のペレットを用いて凍結切片を作製し、RI標識したソマトスタチンアナログ(125I-ソマトスタチン-28)と各被験物質を添加し、オートラジオグラフィを実施した。各被験物質のSSTRに対する結合活性は、画像から数値化した125I-ソマトスタチン-28の集積を50%阻害する濃度(IC50)とした。a:n=15、b:n=3、c:n=4、d:n=6、e:n=7平均値±標準誤差DTPA:ジエチレントリアミン五酢酸、In:インジウム、Lu:ルテチウム、Y:イットリウム2SSTR陽性ラット由来腫瘍細胞を用いた細胞内取り込み試験14)SSTR2型陽性ラット膵臓腺房細胞癌由来細胞株(AR42J)に対するルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の細胞内取り込みを評価した。添加4時間後に添加量の30.7%が細胞内へ取り込まれ、そのうち77.9%が添加16時間後に保持されており、陽性対照の111In-DTPA0-Tyr3-Octreotateと同程度であった。ラット由来腫瘍細胞株における各化合物の細胞内取り込み及び滞留作用ペプチド化合物111In-DTPA0-Tyr3-Octreotateルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)4時間時点の取り込み率a)27.7%30.7%16時間時点の細胞内活性率b)21.1%27.2%4時間時点の取り込み量に対する16時間時点の滞留率c)71.3%77.9%方法:SSTR2型陽性ラット膵臓腺房細胞癌由来細胞株(AR42J)を培養したウェルに放射性核種で標識した約0.5nmol/L(0.1~0.25μCi)のペプチドを添加した反応液1mLを加えて37°Cで4時間インキュベートし、反応液を取り除いた後、ウェルをPBS2mLで洗浄した。さらに、新たに培地を加えてインキュベートし、試験開始から16時間後に再度洗浄した(各n=3)。a()ウェルに添加した反応液の放射能-4時間後に取り除いた反応液の放射能-4時間後にウェルを洗浄したPBSの放射能)÷ウェルに添加した反応液の放射能×100b)16時間後のウェルの放射能÷ウェルに添加した反応液の放射能×100c)16時間後のウェルの放射能÷(16時間後のウェルの放射能+16時間後に取り除いた培地の放射能+16時間後にウェルを洗浄したPBSの放射能)×100PBS:リン酸緩衝生理食塩水、In:インジウム、Lu:ルテチウム51VI.薬効薬理に関する項目3SSTR陽性ラット由来腫瘍細胞に対するinvitro抗腫瘍活性15)SSTR陽性ラット膵癌由来細胞株(CA20948)を用いた抗腫瘍活性の検討において、腫瘍細胞の生存率は、177Lu標識DOTA(177Lu-DOTA)を1.85MBq、3.7MBq及び18.5MBqを投与した時、それぞれ65%、60%及び45%、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)ではそれぞれ30%、9%及び0%であり、18.5MBq添加時には腫瘍細胞を100%死滅させた。また、非標識のオキソドトレオチドでは5~10%の生存率の抑制が認められた。ラット膵癌由来細胞株に対するオキソドトレオチド関連化合物の抗腫瘍効果n=3×2回平均値±標準誤差()内の濃度はオキソドトレオチドの投与量方法:SSTR陽性ラット膵癌由来細胞株(CA20948)にオキソドトレオチド関連化合物である非標識のオキソドトレオチド、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)、177Lu標識DOTA(177Lu-DOTA)をそれぞれ3×10-8mol/L(1.85MBq)、6×10-8mol/L(3.7MBq)、3×10-7mol/L(18.5MBq)添加して37°Cで1時間インキュベートし、コロニー形成検定法を用いて細胞の生存率を評価した(n=3×2回)。対照群として被験薬未添加の媒体をインキュベートし、被験薬を添加した各群との比を算出した。Lu:ルテチウム52VI.薬効薬理に関する項目2)invivo試験SSTR陽性ラット膵癌由来細胞株(CA20948)移植ラットに対する細胞増殖抑制作用16)1単回投与ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)単回投与後1~3週で全ラットの腫瘍体積が減少した。37MBq投与群のすべてのラットでは、投与後約30日で腫瘍が再増殖した。一方、92.5MBq投与群及び185MBq投与群では、投与後14日で全例の腫瘍が投与前の5%以下まで退縮し、腫瘍が消失した個体もあった。92.5MBq投与群の3/6例は5ヵ月以上、185MBq投与群の3/6例は8ヵ月時点でも腫瘍消失状態が継続した。最終的に、両群の約33%は、ラットの寿命(実施施設では約2年)まで腫瘍消失状態のまま生存した。ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)単回投与時の腫瘍体積の推移53VI.薬効薬理に関する項目2反復投与反復投与において、92.5MBq×3回投与群の4/8例は細胞移植後8ヵ月時点で腫瘍消失が継続しており、185MBq×3回投与群では、初回投与で4/8例が腫瘍完全消失状態となり、さらに3回投与後は全例で腫瘍が消失し、細胞移植後12ヵ月まで腫瘍消失が継続した。一方、185MBq×3回投与群では初回投与の10~14ヵ月後に全例が死亡した[剖検所見として腎毒性(腎表面の褪色化と線維性小結節)が観察された]。ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)単回投与及び反復投与における生存率方法:SSTR2型陽性ラット膵癌由来細胞株(CA20948)を移植した雄性ラットに、移植後14日(平均腫瘍体積≦1.5cm3)にルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)を単回投与[37MBq、92.5MBq又は185MBq、各群n=6]、又は反復投与(92.5又は185MBqを30日間隔で3回投与、各群n=8)した。また、それぞれ未治療の対照群を設定した(n=6)。(3)作用発現時間・持続時間該当資料なし54VII.薬物動態に関する項目VII.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度該当資料なし(2)臨床試験で確認された血中濃度a)9)1)膵、消化管又は肺NET患者(成人)に対する単回投与(国内第I相試験)ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺神経内分泌腫瘍(NET)患者6例に、リシン/アルギニン含有輸液b)併用下で本剤7.4GBqを単回投与した時の平均血中放射能濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。平均血中放射能濃度は、本剤の投与終了直前をピークとして、その後、分布相(α相)と消失相(β相)からなる二相性の消失が認められた。本剤7.4GBq単回投与時の平均血中放射能濃度の推移(膵、消化管又は肺NET患者)放射能濃度の血中薬物動態パラメータ放射能t1/2α濃度(h)生物2.40学的(0.309)t1/2β(h)58.4(4.55)AUClast(%dose・h/g)0.0191(0.0029)0.0181(0.0027)AUCinfTmax(%dose・h/g)(h)0.02090.34(0.0033)(0.09)0.0189-(0.0028)Cmax(%dose/g)0.00639(0.00107)-VzCL(kg)(kg/h)4104.88(68.6)(0.738)–2.37(0.300)(2.44)42.7n=6、平均値(標準偏差)実効a)肺NET患者は登録例なしb)注射用水1000mL中にL-リシン塩酸塩25g及びL-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する輸液(ライザケア輸液)注意:本剤の用法・用量等については「V.3.用法及び用量」、「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項参照。55VII.薬物動態に関する項目8)2)中腸NET患者(成人)に対する単回投与(国内第I/II相試験)ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する中腸神経内分泌腫瘍(NET)患者3例に、リシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤7.4GBqを単回投与した時の平均血中放射能濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。平均血中放射能濃度は、本剤の投与終了直前をピークとして、その後、分布相(α相)と消失相(β相)からなる二相性の消失が認められた。本剤7.4GBq単回投与時の平均血中放射能濃度の推移(中腸NET患者)放射能濃度の血中薬物動態パラメータ放射能濃度生物学的実効t1/2αt1/2β(h)(h)2.0948.4(0.392)(1.30)2.0637.1(0.382)(0.751)AUClast(%dose・h/g)0.0166(0.0039)0.0159(0.0038)AUCinf(%dose・h/g)0.0180(0.0040)0.0166(0.0038)TmaxCmaxVzCL(0.02)(0.00141)(99.3)—-(h)(%dose/g)(kg)0.440.004834035.77(kg/h)(1.39)(3)中毒域n=3、平均値(標準偏差)a)注射用水1000mL中にL-リシン塩酸塩25g及びL-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する輸液(ライザケア輸液)該当資料なし〈参考:外国人データ〉ソマトスタチン受容体陽性固形腫瘍患者を対象とした被曝線量評価試験(ErasmusMC試験サブスタディ(被6)曝線量評価))において、骨髄の吸収線量の閾値は3.7Gyと判断された。また、腎毒性発現の閾値は、吸収線量で30Gy、生物学的実効線量で40Gyであった。(「V.5.(3)用量反応探索試験」の項参照)(4)食事・併用薬の影響該当資料なし56VII.薬物動態に関する項目2.薬物速度論的パラメータ(1)解析方法ノンコンパートメントモデル(2)吸収速度定数該当資料なし(3)消失速度定数〈参考8,9)〉日本人患者(成人)にリシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤7.4GBqを投与したときの終末相の消失半減期t1/2(平均値±標準偏差)は、膵、消化管NET又は肺b)NET患者6例(各3例)で58.37±4.55hr、中腸NET患者3例で48.40±1.30hrであった。(4)クリアランス8,9)日本人患者(成人)にリシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤7.4GBqを投与したときの全身クリアランス(平均値±標準偏差)は、膵、消化管NET又は肺b)NET患者6例(各3例)で4.64±0.70L/hr、中腸NET患者3例で5.49±1.32L/hrであった。(5)分布容積8,9)日本人患者(成人)にリシン/アルギニン含有輸液a)併用下で本剤7.4GBqを投与したときの終末相の分布容積Vz(平均値±標準偏差)は、膵、消化管NET又は肺b)NET患者6例(各3例)で391±65L、中腸NET患者3例で384±95Lであった。(6)その他該当資料なしa)注射用水1000mL中にL-リシン塩酸塩25g及びL-アルギニン塩酸塩25gのみを含有する輸液(ライザケア輸液)b)国内第I相試験において、肺神経内分泌腫瘍(NET)患者は登録例なし3.母集団(ポピュレーション)解析(1)解析方法該当資料なし(2)パラメータ変動要因該当資料なし〈参考:外国人データ6,7)〉ErasmusMC試験サブスタディ(被曝線量評価)6)及びNETTER-1試験サブスタディ(被曝線量評価)7)において、本剤の被曝線量評価により得られた臓器(骨髄及び腎臓)の吸収線量は、性別、年齢、体重、体表面積及び腎機能と臨床的に意義のある相関は認められなかったa)。インジウムペンテトレオチド(111In)集積スコア及び腫瘍量については、男性のみ腎臓の吸収線量において統計学的に有意な負の相関が認められたが、相関の程度は弱く(相関係数-0.172)、臨床的観点から関連性は低いことが示唆された。リシン/アルギニン含有輸液併用下で本剤を投与した場合、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)はソマトスタチン受容体を高発現している腫瘍組織を標的に分布し、代謝を受けにくく、尿中へ急速に排泄されるため、内因性要因による影響を受けにくいことが示唆された。a)臓器の吸収線量と各因子の相関は、因子がカテゴリー変数の場合にはスピアマンの相関係数、連続変数の場合にはピアソンの相関係数を用いて解析した。4.吸収ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)は、点滴静脈内投与する薬剤である。(「VII.1.(2)臨床試験で確認された血中濃度」の項参照)57VII.薬物動態に関する項目5.分布(1)血液−脳関門通過性該当資料なし〈参考9)〉ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺a)神経内分泌腫瘍(NET)患者(成人、脾臓非摘出)4例の本剤29.6GBq(4コースの累積投与量)及び7.4GBq(1コース)あたりの脳の吸収線量(平均値)は0.566Gy/29.6GBq及び0.14Gy/7.4GBqであった。(「VII.5.(5)その他の組織への移行性」の項参照)a)肺NET患者は登録例なし(2)血液―胎盤関門通過性該当資料なし(3)乳汁への移行性該当資料なし(4)髄液への移行性該当資料なし〈参考9)〉ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺a)NET患者(成人、脾臓非摘出)4例の本剤29.6GBq(4コースの累積投与量)及び7.4GBq(1コース)あたりの赤色骨髄の吸収線量(平均値)は0.722Gy/29.6GBq及び0.18Gy/7.4GBqであった。(「VII.5.(5)その他の組織への移行性」の項参照)a)肺NET患者は登録例なし(5)その他の組織への移行性該当資料なし〈参考9)〉ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺a)NET患者(成人、脾臓非摘出)4例に本剤7.4GBqを単回投与した時の吸収線量及び実効線量は以下の通りであり、腎臓4.20Gy、脾臓4.13Gy、膀胱壁3.42Gy、肝臓1.83Gyであった。a)肺NET患者は登録例なし本剤7.4GBq単回投与時の各組織における吸収線量及び実効線量(膵、消化管又は肺NET患者(脾臓非摘出))吸収線量(Gy)臓器/7.4GBq脳0.14甲状腺0.14胸腺0.15肺0.15乳房0.14心臓壁0.16肝臓1.83胆嚢壁0.19膵臓0.18脾臓4.13胃壁0.16小腸0.16上部大腸壁0.16実効線量:0.49Sv/7.4GBqn=4、平均値吸収線量(Gy)臓器/7.4GBq下部大腸壁0.16副腎0.18腎臓4.20膀胱壁3.42睾丸0.15卵巣0.16子宮0.17皮膚0.14筋肉0.15赤色骨髄0.18骨形成原細胞0.49全身0.2358VII.薬物動態に関する項目(6)血漿蛋白結合率(invitro)17)ヒト血漿において、平衡透析法を用いたルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)(本剤の有効成分であるルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の177Luを非放射性同位体175Luで標識した化合物)の非結合分画の割合(平均値±標準偏差)は、総ペプチド量1μg/mLで56.9±14.8%、5μg/mLで72.3±24.2%と濃度依存的に非結合画分の割合が上昇した。6.代謝(1)代謝部位及び代謝経路(invitro)18)ヒト単離肝細胞を用いた薬物代謝試験では、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)は肝細胞で代謝されないことが示された。また、ヒト腎ホモジネートとルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)をインキュベートすると直ちに代謝され、代謝プロファイリングは代表的な代謝反応(水酸化、酸化、加水分解、抱合)から予測される7種類の代謝物が検出された。(2)代謝に関与する酵素(CYP等)の分子種,寄与率(invitro)18)ヒトプール肝ミクロソームを用いたシトクロムP-450(CYP)阻害試験において、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)(0~10μmol/L)はCYP1A2、2B6、2C8、2C19、2D6、2E1及び3A4を阻害せず、CYP2C9を最大薬物濃度(10μmol/L)で33%阻害した。また、単離した培養ヒト肝細胞を用いたヒトCYP誘導能試験において、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)(7、70及び700nmol/L)の曝露により、コントロール(濃度0)に対し、CYP1A2活性は0.619~1.24倍、CYP2B6活性は0.975~1.35倍、CYP3A4活性は0.893~1.67倍を示した。以上から、本剤の臨床投与量で想定される最高血漿中濃度(70nmol/L)では、臨床使用においてCYPに対し影響はなく、CYP誘導は起こらないことが示唆された。(3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比,存在比率該当資料なし59VII.薬物動態に関する項目7.排泄1)排泄部位及び経路本剤は主に腎排泄される。2)排泄率膵、消化管又は肺a)NET患者(成人)における尿中排泄率(国内第I相試験9))ソマトスタチン受容体陽性の切除不能又は遠隔転移を有する膵、消化管又は肺NET患者6例に、リシン/アルギニン含有輸液併用下で本剤7.4GBqを単回投与した時の累積尿中放射能排泄率(平均値)は、投与後48時間までで73.8%dose、無限大時間までで80.0%doseであり、本剤は投与後速やかに尿中へ排泄され、24時間以降の排泄はわずかであることが示された。投与後6~24時間までに尿中排泄された放射能の87.3%は未変化体であったが、投与後24~48時間では未変化体は0.0%であった。a)肺NET患者は登録例なし本剤7.4GBq単回投与時の尿中放射能排泄率(膵、消化管又は肺NET患者)蓄尿区間0~1時間0~4時間0~6時間0~24時間0~48時間0~無限大時間累積尿中放射能排泄率(%dose)28.1±4.9753.7±7.3960.1±7.9071.2±6.9973.8±6.5280.0±7.22蓄尿区間0~1時間1~4時間4~6時間6~24時間24~48時間尿中放射能排泄率(%dose)28.1±4.9725.7±3.366.35±0.98811.1±1.742.63±0.572未変化体の割合(%)100±0.099.3±1.799.1±1.587.3±9.30.0±0.0代謝物の割合(%)0.0±0.00.7±1.70.9±1.512.7±9.3100±0.0n=6、平均値±標準偏差8.トランスポーターに関する情報(invitro)19)1P-糖蛋白質を介した薬物相互作用(invitro)19)Caco-2細胞単層膜を用いたinvitro試験において、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)の膜輸送は、ベラパミル及びシクロスポリンA(P-糖蛋白質阻害剤)の存在下及び非存在下で変化が認められず、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)の膜輸送にはP-糖蛋白質を介さないことが示された。また、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)(1及び10μmol/L)において、ジゴキシン(P-糖蛋白質の基質)の膜輸送のNetFluxRatioは、コントロール(Lu-DOTATATE濃度0μmol/L):4.03に対し、1μmol/L:2.70、10μmol/L:5.81であったことから、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)はP-糖蛋白質を介した膜輸送を阻害しないことが示唆された。以上から、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)は、P-糖蛋白質の基質又は阻害剤として機能しないことが示された。2ヒトトランスポータ―を介した薬物相互作用(invitro)19)Caco-2細胞単層膜及びHEK293細胞を用いたinvitro試験において、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)(0.01(BCRPのみ投与)、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μmol/L)は、各種トランスポーター(BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1及びOAT3)を介した基質の輸送を阻害しなかった。また、OCT2及びOCT1は、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)10μmol/Lでそれぞれ12.6%、8.8%阻害されたが、本剤の臨床投与量で想定される最高血漿中濃度(70nmol/L)よりはるかに高いことから、臨床においてルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)投与によるOCT2及びOCT1阻害の影響はないと考えられた。9.透析等による除去率該当資料なし60VII.薬物動態に関する項目10.特定の背景を有する患者該当資料なし11.その他該当資料なし61VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目1.警告内容とその理由(解説)本剤を用いたペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)の実施においては、関連学会のガイドライン等に従い、本剤が適切な施設及び医師の下で、適切な患者へ投与される必要がある。また、本剤は、患者又はその家族から、本剤の有効性及び危険性について十分理解が得られた後に投与する必要がある。本剤の有効性及び安全性は、臨床試験で設定した基準に該当する患者で確認されていることから、適応する患者選択にあたっては、電子添文の「臨床成績」の項を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適切に選択すること。2.禁忌内容とその理由2.禁忌(次の患者には投与しないこと)2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者(解説)本剤の成分で過敏症を起こした患者では、本剤の再投与により再び過敏症を起こす危険性がある。本剤の成分は、「IV.製剤に関する項目」の項参照。2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5、15.1参照](解説)本剤は放射性医薬品であり、本剤の投与による胎児への被曝を避けるため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないこと。なお、本剤の生殖発生毒性試験は実施していない。妊婦に関する注意は、「VIII.6.(5)妊婦」の項を参照。3.効能又は効果に関連する注意とその理由「V.2.効能又は効果に関連する注意」の項を参照4.用法及び用量に関連する注意とその理由「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項を参照1.警告本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。注意:本剤の用法・用量等については「V.3.用法及び用量」、「V.4.用法及び用量に関連する注意」の項参照。62VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目5.重要な基本的注意とその理由(解説)本剤による骨髄に対する急性毒性として、血液毒性が発現する可能性がある。骨髄の細胞は放射線に対する感受性が高く、傷害された場合は造血機能が低下し、複数の系統の血球が減少する。本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。(「VIII.8.(1)重大な副作用と初期症状の11.1.1」の項参照)8.2腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[7.2、11.1.2参照](解説)本剤は主に腎排泄され、腎臓の近位尿細管で再吸収されることにより腎被曝が生じると考えられていること、NETTER-1試験において、本剤と関連のある重篤な腎機能障害として、急性腎不全2.7%(3/112例)が認められていることから、本剤の投与に際して腎機能障害の発現に注意が必要である。本剤投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。(「VIII.8.(1)重大な副作用と初期症状の11.1.2」の項参照)8.3骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病があらわれることがあるので、本剤投与中及び投与後は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[11.1.3参照](解説)ペプチド受容体放射性核種療法後、骨髄に対する晩期障害として、造血・リンパ系組織の悪性腫瘍が挙げられるため設定した。本剤投与中及び投与後は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。(「VIII.8.(1)重大な副作用と初期症状の11.1.3」の項参照)6.特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者設定されていない(2)腎機能障害患者(解説)本剤は主に腎排泄されるため、腎機能障害のある患者へ投与した場合には腎臓の被曝が増大し、腎障害が悪化するリスクが懸念される。欧州経済領域における本剤の添付文書(SUMMARYOFPRODUCTCHARACTERISTICS)では、重度の腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランス<30mL/min)は禁忌となっており、軽度から中等度の腎機能障害のある患者は本剤の治療中には、より頻回にモニターする必要があるとしている。また、米国では「警告および使用上の注意」として腎機能障害が含まれており、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30mL/min)には使用経験がなく、軽度又は中等度の腎機能障害のある患者には、より頻回に腎機能を評価するように記載されている。国内外の臨床試験では重度の腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス<50mL/min)は除外されており、使用経験がない。(「V.5.(4)検証的試験」の項参照)(3)肝機能障害患者8.重要な基本的注意8.1骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[7.2、11.1.1参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意9.2腎機能障害患者本剤は主に腎臓から排泄される。腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。[16.5参照]設定されていない63VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目(4)生殖能を有する者(解説)本剤は放射性医薬品であることから、生殖発生毒性試験は実施していない。本剤による放射線被曝を考慮すると、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性がある。また、胎児への被曝を防ぐため、妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。(5)妊婦(解説)本剤は放射性医薬品であることから、生殖発生毒性試験は実施していない。本剤による放射線被曝を考慮すると、本剤は投与すべきではなく、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対して本剤は「禁忌」としている。禁忌に関しては「VIII.2.禁忌内容とその理由の2.2」、海外における妊婦に関する情報については「XII.2.海外における臨床支援情報」の項を参照。(6)授乳婦9.6授乳婦投与中又は投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること。[15.1参照](解説)本剤の乳汁移行の可能性が否定できないため、放射線被曝を考慮すると、授乳中の患者に本剤を投与すべきではなく、授乳を避けさせること。(7)小児等9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(解説)国内外臨床試験において小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(8)高齢者設定されていない9.4生殖能を有する者9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること。[15.1参照]9.4.2妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。[15.1参照]9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。放射線による胎児の発育や遺伝子への影響が懸念される。[2.2、15.1参照]64VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目7.相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない(2)併用注意とその理由[(解説)本剤、オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩はソマトスタチンアナログであるため、ソマトスタチン受容体での競合により、本剤の腫瘍への集積が低下する可能性がある。ソマトスタチンアナログ製剤の休薬期間については「17.臨床成績」の項に記載した臨床試験における規定を参照した上で投与することとした。国内第I/II相試験(P-1515-12試験)ではオクトレオチド製剤又はランレオチド製剤を併用する場合、海外第III相試験(NETTER-1試験)ではオクトレオチド製剤を併用する場合、それぞれ長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤は本剤投与の6週間前から投与日まで、短時間作用型オクトレオチド製剤は本剤投与の24時間前から4時間後まで避けることとされた。(「V.5.(4)検証的試験」の項参照)8.副作用(1)重大な副作用と初期症状(解説)海外第III相試験(NETTER-1試験)及び国内第I/II相試験(P-1515-12試験)を統合した結果、リンパ球減少(28.3%)、血小板減少(22.8%)、貧血(11.8%)等の骨髄抑制が認められた。11.1.2腎機能障害急性腎不全(4.7%)、血中クレアチニン増加(3.1%)等があらわれることがある。[7.2、8.2参照](解説)海外第III相試験(NETTER-1試験)及び国内第I/II相試験(P-1515-12試験)を統合した結果、急性腎不全(4.7%)、血中クレアチニン増加(3.1%)等の腎機能障害が認められた。11.1.3骨髄異形成症候群(1.6%)、急性骨髄性白血病(頻度不明)[8.3参照](解説)海外第III相試験(NETTER-1試験)及び国内第I/II相試験(P-1515-12試験)を統合した結果、骨髄異形成症候群(1.6%)が認められた。急性骨髄性白血病は上記試験で認められなかったため、「頻度不明」と記載した。10.相互作用10.2併用注意(併用に注意すること)薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子ソマトスタチンアナログ製剤オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩等17.1.1、17.1.2参照]本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、併用する場合は、臨床試験におけるこれらの薬剤の休薬期間について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、投与すること。これらの薬剤がソマトスタチン受容体で競合することにより、本剤の腫瘍への集積が低下する可能性がある。11.副作用次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1重大な副作用11.1.1骨髄抑制リンパ球減少(28.3%)、血小板減少(22.8%)、貧血(11.8%)等があらわれることがある。[7.2、8.1参照]65VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目(2)その他の副作用11.2その他の副作用過敏症腎臓5%以上―5%未満頻度不明過敏症、蕁麻疹、紅斑、発疹―循環器―心房細動、動悸、心電図QT延長、低血圧、失神、潮紅、血管拡張、ほてり、高血圧、高血圧クリーゼ―血中尿素増加、血尿、頻尿、蛋白尿、尿失――禁、白血球尿肝臓―肝性脳症、ALP増加、ALT増加、AST増加、血中ビリルビン増加、γ-GTP増加、トランスアミナーゼ上昇―代謝・内分泌食欲減退糖尿病、甲状腺機能低下症、グリコヘモグロビン増加、高血糖、低血糖、アシドーシス、低マグネシウム血症、低リン酸血症、脱水、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、血中カリウム減少ホルモン分泌異常消化器悪心(60.6%)、嘔吐(42.5%)、下痢、腹部膨満、腹痛胃炎、便秘、腸閉塞、腹部不快感、消化不良、おくび、鼓腸、消化器痛、軟便、口内炎、腹水、膵酵素減少―精神・神経頭痛、浮動性めまい、味嗅覚錯誤、蟻走感、嗜眠、錯感覚、失神、―系覚障害呼吸器不安、幻覚、睡眠障害胸水、咳嗽、呼吸困難、喀痰増加、口腔咽――頭痛筋骨格系―骨痛、関節痛、筋痙縮、筋肉痛、背部痛、側腹部痛、筋骨格痛、頚部痛、四肢痛、筋骨格系胸痛―投与部位注射部位反応(過敏反応、硬結、腫瘤、疼痛、腫脹)注入部位血管外漏出―その他脱毛症、疲労回転性めまい、眼の障害、眼脂、結膜出血、結膜炎、気道感染、発熱、無力症、胸部不快感、胸痛、悪寒、インフルエンザ様疾患、倦怠感、末梢性浮腫、口渇、体重減少、皮膚乾燥―(解説)海外第III相試験(NETTER-1試験)及び国内第I/II相試験(P-1515-12試験)を統合した結果、認められた副作用及び発現頻度に基づき設定した。ホルモン分泌異常は上記試験では認められなかったが、本剤から放出されるベータ線により、腫瘍細胞から過度のホルモンや生理活性物質が遊離し、様々な症状が発現することが考えられるため、「頻度不明」として記載した。9.臨床検査結果に及ぼす影響設定されていない10.過量投与設定されていない66VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目11.適用上の注意(解説)本剤の適切な量を確実に投与する方法として、海外第III相試験(NETTER-1試験)及び国内第I/II相試験(P-1515-12試験)等における投与方法を参考として記載した。12.その他の注意(1)臨床使用に基づく情報(解説)本剤は放射性医薬品であるため、放射線曝露により、遺伝子変異が引き起こされ、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある。(2)非臨床試験に基づく情報設定されていない14.適用上の注意14.1薬剤投与時の注意以下の方法等により投与すること。バイアルの内容液を生理食塩液により投与ラインへ押し出し、希釈しながら投与する。本剤3.7GBqを投与する場合には、バイアル内容液を抜き取り、液量を12.5mLに事前に調整する。15.その他の注意15.1臨床使用に基づく情報放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある。[2.2、9.4.1、9.4.2、9.5、9.6参照]67IX.非臨床試験に関する項目IX.非臨床試験に関する項目1.薬理試験(1)薬効薬理試験「VI.薬効薬理に関する項目」の項参照(2)安全性薬理試験(invitro、ラット、イヌ)20)安全性薬理試験は、放射線による影響を排除するため、177Luの代わりに非放射性同位体である175Luを用いて臨床用薬剤と同じ方法で製造したルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)を使用し実施した。安全性薬理試験のうち、イヌに対するルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)の投与(80、250及び800μg/kg)及び持続投与(40及び80μg/kg)により、血圧上昇に伴う反射性徐脈が発生したが、体温、心電図の異常は観察されず、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)に起因する不整脈は認められなかった。安全性薬理試験(invitro、ラット、イヌ)試験項目呼吸系心血管系動物種/系統投与方法特記すべき所見動物数/群投与量(μg/kg)/濃度中枢神経系ラット/Wistar系雄8例静脈内0、1250、5000、20000体温変化及び中枢神経系への影響は認められず、ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)のNOELは20000μg/kg(実投与量からの換算では約771倍に相当a))以上と判断された。ラット/Wistar系雄8例静脈内0、1250、5000、2000020000μg/kgで呼吸刺激作用が認められ、5000μg/kgで吸気最大流量及び吸気時間に影響が認められた。ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)のNOELは1250μg/kg(実投与量からの換算では約45倍に相当a))と判断された。hERGHEK293細胞(hERG発現)0、0.1mmol/Lルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)投与により、hERGテール電流は19%阻害され、陰性対照では12%が阻害されたが、hERGテール電流に対する影響は認められなかった。テレメトリー試験イヌ/ビーグル雌雄各3例・静脈内:0、80、250、800・持続静脈内:0、40、80ルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)の静脈内投与及び持続静脈内投与(臨床投与量の約5~107倍に相当a))により、すべての用量で血圧上昇に伴う反射性徐脈が観察されたが、心臓刺激伝導時間(QT間隔等)や体温への影響はなく、不整脈は誘発しないことが示された。a)ヒト相当投与量(μg/kg)=動物への投与量(μg/kg)÷体表面積換算係数##体表面積換算係数:ラット;6.2、イヌ;1.8hERG:ヒトether-a-go-go関連遺伝子、NOEL:無作用量(3)その他の薬理試験該当資料なし68IX.非臨床試験に関する項目2.毒性試験177175毒性試験は、放射線による影響を排除するため、Luの代わりに非放射性同位体であるLuを用いて臨床用薬剤と同じ方法で製造したルテチウムオキソドトレオチド(175Lu)を使用した。本剤は、放射性同位体を利用した抗がん剤であるため、invivo遺伝毒性試験の小核試験、がん原性試験及び生殖発生毒性試験は実施していない。また、放射性毒性については、文献に基づく知見を示した。(1)単回投与毒性試験(ラット、イヌ)21)動物種動物数/群ラット雌各3例投与経路投与量(μg/kg)静脈内1000、5000、25000a)観察された最大の非致死量(μg/kg)20455概略の致死量(μg/kg)>20455イヌ雌雄各1~2例静脈内0(n=各2)400、800、1600、3200(3日間隔の漸増投与デザイン、各群n=各1)6400、10000(各群n=各1)10000>10000a)25000μg/kgで実施する予定であったが、調製可能な最大濃度が20455μg/kgであったため、実際の用量は20455μg/kg。(2)反復投与毒性試験(ラット、イヌ)22)動物種動物数/群投与経路投与期間/回復期間投与量(μg/kg)NOEL/NOAEL(μg/kg)主な所見(μg/kg)ラット雌雄各10例a)静脈内(2週間隔で1回投与)42日間(計4回)/3ヵ月a)0、1250、5000、20000NOEL:1250(約48倍b))下記の所見を除いて、死亡及び目立った毒性徴候は認められなかった。・≧1250:摂餌量の低下を伴う体重増加の減少(雄)・≧5000:軽度及び中等度の膵腺房細胞のアポトーシス(雌雄)イヌ雌雄各4例c)静脈内(2週間隔で1回投与)43日間(計4回)/3ヵ月c)0、80、500、3200NOAEL:80(実投与量からの換算では約12倍に相当b))・80:雌1例がDay5に死亡(肺疾患に起因)。膵腺房細胞のアポトーシス(対照群と同程度)・500≧膵腺房細胞のアポトーシス(用量依存性)・3200:顕著な唾液分泌過多、液状便、異常発声、投与期間終了時及び休薬期間中にわずかな摂餌量の低下a)回復性試験は、0(溶媒)及び20000μg/kg群(各n=5)で実施した。b)体表面積換算による臨床投与量との比較で、以下の式より算出ヒト相当投与量(μg/kg)=動物への投与量(μg/kg)÷体表面積換算係数##体表面積換算係数:ラット;6.2、イヌ;1.8c)回復性試験は、0(溶媒)及び3200μg/kg群(各n=2)で実施した。NOEL:無作用量、NOAEL:無毒性量69IX.非臨床試験に関する項目(3)遺伝毒性試験(invitro)23)試験の種類動物種他試験方法処理濃度試験結果復帰突然変異試験ネズミチフス菌(TA1535、TA1537、TA98、TA100)及び大腸菌(WP2uvrA)invitro(プレート法、プレインキュベーション法)56.4~902μg/plate(5濃度)陰性マウスリンフォーマTK試験マウスリンパ腫L5178Y細胞invitro12.3~395μg/plate(6濃度)a)及び162~395μg/plate(5濃度):短時間処理法、24.7~395μg/platec)(5濃度):連続処理法b)TK遺伝子座の突然変異を誘発しなかった。TK:チミジンキナーゼa)代謝活性化系存在下及び非存在下で3時間処理c)代謝活性化系非存在下で24時間処理(4)がん原性試験該当資料なし(5)生殖発生毒性試験該当資料なしb)代謝活性化系存在下で3時間処理(6)局所刺激性試験(ラット、イヌ)ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、投与部位に影響はみられなかった。(「IX.2.(2)反復投与毒性試験」の項参照)(7)その他の特殊毒性1)急性放射性毒性試験(ラット)24)正常ラットにおけるルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)0~4536.2MBq/kg投与後35日までの放射性毒性を評価した結果、ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の最大耐量は最大用量の4536.2MBq/kg(体表面積換算で臨床投与量の約6倍に相当)以上であると推定された。2)遅発性放射性毒性試験(ラット)24)膵癌由来細胞株(CA20948)又は膵臓腺房細胞癌由来細胞株(AR42J)を移植した雄性ラットを用いてルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)の遅発性放射性毒性を評価した。・腎機能への影響ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)278MBq単回、278MBqを1週間隔で2回又は555MBq単回投与において、555MBq投与群のラットでは重篤な腎毒性(血清クレアチニン増加、蛋白尿及び重度の尿細管拡張)が発現し、投与後101~200日の時点で、腎毒性のスコア(グレード1~4)は4に達した。また、278MBq単回投与群では腎毒性のスコアに変化はみられず、278MBqを1週間隔で2回投与群では、投与後201~300日の時点で腎毒性のスコアは4に達した。・血清クレアチニンへの影響ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)185MBqを1日、1週間又は1ヵ月間隔で3回投与した検討において、腎毒性のスコアと投与間隔には有意差a)がみられなかったが、血清クレアチニンの平均値は、投与間隔が長いほど低値であった(1日間隔:469μmol/L、1週間隔:134μmol/L、1ヵ月間隔:65μmol/L、すべての投a)与間隔で未処置群に対してp<0.001)。また、1週間隔で185MBqを3回投与する際に0.4mg/gのD-リシンを同時投与することで、血清クレアチニンは134±70μmol/Lから47±1μmol/Lに有意に低下した(p<0.001a))。・蛋白尿への影響尿蛋白質の総量は、1週間隔で185MBqを3回投与する際に0.4mg/gのD-リシンを同時投与することで、D-リシンを同時投与しない群と比較して、有意に低下した(p<0.01a))。a)one又はtwo-wayANOVAで検定後、Tukey’stest又はStudent’sttestを用いて算出。70IX.非臨床試験に関する項目ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)185MBqを1週間隔で3回投与後の蛋白尿の推移平均値p<0.01:one又はtwo-wayANOVAで検定後、Tukey’stest又はStudent’sttestを用いて算出。71X.管理的事項に関する項目X.管理的事項に関する項目1.規制区分製剤:劇薬、ルタテラ静注:処方箋医薬品注)注意-医師等の処方箋により使用すること有効成分:ルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)2.有効期間製造日時から72時間3.包装状態での貯法25°C以下で保存、凍結を避ける4.取扱い上の注意20.取扱い上の注意本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知(患者退出等を含む)等を遵守し、適正に使用すること。5.患者向け資材患者向医薬品ガイド:有りくすりのしおり:なしその他の患者向け資材:ルタテラによる治療を受ける患者さんとご家族の方へ「I.4.適正使用に関して周知すべき特性」の項参照6.同一成分・同効薬同一成分薬:該当しない同効薬:オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩7.国際誕生年月日2017年9月(欧州経済領域)8.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日製造販売承認年月日:2021年6月23日承認番号:30300AMX00289000薬価基準収載年月日:2021年8月12日販売開始年月日:2021年9月29日9.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない72X.管理的事項に関する項目10.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容該当しない11.再審査期間8年:2021年6月23日~2029年6月22日12.投薬期間制限に関する情報該当しない13.各種コード厚生労働省薬価販売名基準収載医薬品個別医薬品コード(YJコード)4291458A1020HOT(13桁)番号1287004010101レセプト電算処理システム用コード622870001ルタテラ静注14.保険給付上の注意該当しないコード4291458A102073XI.文献XI.文献1.引用文献1)承認時評価資料:海外第III相試験(NETTER-1試験)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.8、2.7.4.6)2)承認時評価資料:海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.10、2.7.4.2)3)社内資料:海外臨床試験の有効性及び安全性に関する併合解析(2021年6月23日承認、CTD2.7.4)4)社内資料:海外第III相試験(NETTER-1試験)サブスタディ(薬物動態評価)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.5、2.7.2.2.2)5)社内資料:海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)サブスタディ(薬物動態評価)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.3、2.7.2.2.1)6)承認時評価資料:海外第I/II相試験(ErasmusMC試験)サブスタディ(被曝線量評価)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.2、2.7.2.2.1)7)社内資料:海外第III相試験(NETTER-1試験)サブスタディ(被曝線量評価)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.4、2.7.2.2.2)8)承認時評価資料:国内第I/II相試験(P-1515-12試験)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.9、2.7.2.2.4、2.7.4.2)9)承認時評価資料:国内第I相試験(P-1515-11試験)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.1、2.7.2.2.3、2.7.4.2)10)社内資料:海外第III相試験(NETTER-1試験)サブスタディ(心臓安全性評価)(2021年6月23日承認、CTD2.7.6.7、2.7.4.4.2)11)LassmannM,etal.EurJNuclMedMolImaging.2008;35(7):1405-1412.(PMID:18491092)12)KwekkeboomDJ,etal.JClinOncol.2005;23(12):2754-2762.(PMID:15837990)13)ReubiJC,etal.EurJNuclMed.2000;27(3):273-282.(PMID:10774879)14)社内資料:invitro薬理作用(2021年6月23日承認、CTD2.6.2.2.1)15)CapelloA,etal.CancerBiotherRadiopharm.2003;18(5):761-768.(PMID:14629824)16)社内資料:invivo薬理作用(2021年6月23日承認、CTD2.6.2.2.2)17)社内資料:invitro血漿蛋白結合に関する検討(2021年6月23日承認、CTD2.6.4.4)18)社内資料:invitro薬物代謝に関する検討(2021年6月23日承認、CTD2.6.4.5)19)社内資料:invitroトランスポーターに関する検討(2021年6月23日承認、CTD2.6.4.7)20)承認時評価資料:安全性薬理試験(2021年6月23日承認、CTD2.6.2.4)21)承認時評価資料:単回投与毒性試験(2021年6月23日承認、CTD2.6.6.2)22)承認時評価資料:反復投与毒性試験(2021年6月23日承認、CTD2.6.6.3)23)承認時評価資料:遺伝毒性試験(2021年6月23日承認、CTD2.6.6.4)24)社内資料:その他の毒性試験(2021年6月23日承認、CTD2.6.6.8)2.その他の参考文献「I.1.開発の経緯」の項の参考文献i)YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.(PMID:18565894)ii)ObergK,etal.AnnOncol.2004;15(6):966-973.(PMID:15151956)iii)TsutaK,etal.PatholResPract.2012;208(8):470-474.(PMID:22770972)74XII.参考資料XII.参考資料1.主な外国での発売状況本剤(販売名:ルタテラ静注)は、2017年9月に欧州経済領域31ヵ国において、SSTR陽性の胃腸膵神経内分泌腫瘍を効能・効果として承認を取得し、その後、米国、カナダ、イスラエル、スイス、香港、シンガポール、韓国、台湾で承認を受けている(2021年5月末時点)。1)英国・ドイツ・フランスの添付文書(EuropeanMedicinesAgency;EMA2022年2月)国名販売企業名販売名剤形・規格承認年月日EEA(英国・ドイツ・フランス等31ヵ国)AdvancedAcceleratorApplications(France)Lutathera370MBq/mLsolutionforinfusion20.5-25mL/vial(7.4GBq;370MBqoflutetium(177Lu)oxodotreotide/mL)承認年月日:2017年9月26日効能又は効果4.1TherapeuticindicationsLutatheraisindicatedforthetreatmentofunresectableormetastatic,progressive,welldifferentiated(G1andG2),somatostatinreceptorpositivegastroenteropancreaticneuroendocrinetumours(GEP-NETs)inadults.用法及び用量(一部省略)4.2PosologyandmethodofadministrationLutatherashouldbeadministeredonlybypersonsauthorisedtohandleradiopharmaceuticalsindesignatedclinicalsettings(seesection6.6)andafterevaluationofthepatientbyaqualifiedphysician.BeforestartingtreatmentwithLutathera,somatostatinreceptorimaging(scintigraphyorpositronemissiontomography[PET])mustconfirmtheoverexpressionofthesereceptorsinthetumourtissuewiththetumouruptakeatleastashighasnormalliveruptake.PosologyAdultsTherecommendedtreatmentregimenofLutatherainadultsconsistsof4infusionsof7,400MBqeach.Therecommendedintervalbetweeneachadministrationis8weeks.Informationondosemodificationstomanagesevereorintolerableadversedrugreactionsisgivenintherespectivesectionbelow.Forrenalprotectionpurpose,anaminoacidsolutionmustbeadministeredintravenouslyduring4hours.Theinfusionoftheaminoacidsolutionshouldstart30minutespriortostartofLutatherainfusion.AminoacidsolutionTheaminoacidsolutioncanbepreparedasacompoundedproduct,incompliancewiththehospital’ssterilemedicinalproductpreparationgoodpracticesandaccordingtothecompositionspecifiedinTable1.(Table1省略)Alternatively,somecommerciallyavailableaminoacidsolutionscanbeusedifcompliantwiththespecificationdescribedinTable2.(Table2省略)AnaminoacidsolutioncontainingjustlysineandarginineintheamountsspecifiedinTable1isconsideredthemedicinalproductofchoice,duetoitslowertotalvolumetobeinfusedandlowerosmolality.TreatmentmonitoringBeforeeachadministrationandduringthetreatment,biologicaltestsarerequiredtore-assessthepatient’sconditionandadaptthetherapeuticprotocolifnecessary(dose,infusioninterval,numberofinfusions).Theminimumlaboratorytestsneededbeforeeachinfusionare:・Haematology(Haemoglobin[Hb],whitebloodcellcount,plateletcount)75XII.参考資料・Kidneyfunction(serumcreatinineandcreatinineclearance)・Liverfunction(alanineaminotransferase[ALAT],aspartateaminotransferase[ASAT],albumin,bilirubin)Thesetestsshouldbeperformedatleastoncewithin2to4weekspriortoadministration,andshortlybeforetheadministration.Itisalsorecommendedtoperformthesetestsevery4weeksforatleast3monthsafterthelastinfusionofLutatheraandevery6monthsthereafter,inordertobeabletodetectpossibledelayedadversereactions(seesection4.8).Dosingmayneedtobemodifiedbasedonthetestresults.DosemodificationManagementofsevereorintolerableadversedrugreactionsmayrequiretemporarydoseinterruption,extendingdosingintervalfrom8weeksupto16weeks,dosereduction,ordiscontinuationoftreatmentwithLutathera(seeTable3andFigure1).(Table3,Figure1省略)OtherreasonstoconsidertemporarydoseinterruptionofLutatheraincludeoccurrenceofanintercurrentdisease(e.g.urinarytractinfection),whichaccordingtothephysiciancouldincreasetherisksassociatedtoLutatheraadministration,andwhichshouldberesolvedorstabilizedfortreatmenttoresume;andmajorsurgery,inwhichcasetreatmentshouldbewithheldfor12weeksafterthedateofsurgery.2)米国の添付文書(2020年5月改訂)国名販売企業名販売名剤形・規格承認年月日米国AdvancedAcceleratorApplicationsUSA,Inc.LUTATHERA®(lutetiumLu177dotatate)injection,forintravenoususe20.5-25mL/vial(7.4GBq;370MBqoflutetium(177Lu)oxodotreotide/mL)承認年月日:2018年1月26日効能又は効果LUTATHERAisindicatedforthetreatmentofsomatostatinreceptor-positivegastroenteropancreaticneuroendocrinetumors(GEP-NETs),includingforegut,midgut,andhindgutneuroendocrinetumorsinadults.用法及び用量(一部省略)2.1ImportantSafetyInstructionsLUTATHERAisaradiopharmaceutical;handlewithappropriatesafetymeasurestominimizeradiationexposure[seeWarningsandPrecautions(5.1)].UsewaterproofglovesandeffectiveradiationshieldingwhenhandlingLUTATHERA.Radiopharmaceuticals,includingLUTATHERA,shouldbeusedbyorunderthecontrolofhealthcareproviderswhoarequalifiedbyspecifictrainingandexperienceinthesafeuseandhandlingofradiopharmaceuticals,andwhoseexperienceandtraininghavebeenapprovedbytheappropriategovernmentalagencyauthorizedtolicensetheuseofradiopharmaceuticals.VerifypregnancystatusoffemalesofreproductivepotentialpriortoinitiatingLUTATHERA[seeUseinSpecificPopulations(8.1,8.3)].2.2RecommendedDosageTherecommendedLUTATHERAdosageis7.4GBq(200mCi)every8weeksforatotalof4doses.Administerpremedicationsandconcomitantmedicationsasrecommended[seeDosageandAdministration(2.3)].2.3PremedicationandConcomitantMedicationsSomatostatinAnalogs•BeforeinitiatingLUTATHERA:Discontinuelong-actingsomatostatinanalogs(e.g.,long-actingoctreotide)foratleast4weekspriortoinitiatingLUTATHERA.Administershort-actingoctreotideasneeded;discontinueatleast24hourspriortoinitiatingLUTATHERA[seeDrugInteractions(7.1)].•DuringLUTATHERAtreatment:Administerlong-actingoctreotide30mgintramuscularlybetween4to24hoursaftereachLUTATHERAdose.Donotadminister76XII.参考資料long-actingoctreotidewithin4weeksofeachsubsequentLUTATHERAdose.Short-actingoctreotidemaybegivenforsymptomaticmanagementduringLUTATHERAtreatment,butmustbewithheldforatleast24hoursbeforeeachLUTATHERAdose.•FollowingLUTATHERAtreatment:Continuelong-actingoctreotide30mgintramuscularlyevery4weeksaftercompletingLUTATHERAuntildiseaseprogressionorforupto18monthsfollowingtreatmentinitiation.AntiemeticAdministerantiemeticsbeforetherecommendedaminoacidsolution.AminoAcidSolutionInitiateanintravenousaminoacidsolutioncontainingL-lysineandL-arginine(Table1)30minutesbeforeadministeringLUTATHERA.Useathree-wayvalvetoadministeraminoacidsusingthesamevenousaccessasLUTATHERAoradministeraminoacidsthroughaseparatevenousaccessinthepatient’sotherarm.Continuetheinfusionduringandforatleast3hoursafterLUTATHERAinfusion.DonotdecreasethedoseoftheaminoacidsolutionifthedoseofLUTATHERAisreduced[seeWarningsandPrecautions(5.4)].(Table1省略)(以下省略)3)本邦における効能又は効果、用法及び用量国内の承認内容は以下の通りであり、欧米添付文書とは異なる。4.効能又は効果:ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍5.効能又は効果に関連する注意臨床試験に組み入れられた患者の原発部位、ソマトスタチン受容体陽性の判定方法、前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、消化管以外を原発とする神経内分泌腫瘍患者への投与については、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討すること。[17.1.1、17.1.2参照]6.用法及び用量:通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)として1回7.4GBqを30分かけて8週間間隔で最大4回まで点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。7.用法及び用量に関連する注意7.1本剤投与による腎被曝の低減のため、1000mL中にアミノ酸としてL-リシン塩酸塩及びL-アルギニン塩酸塩をそれぞれ25gのみを含有する輸液製剤を本剤投与30分前から投与すること。7.2副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。[8.1、8.2、11.1.1、11.1.2参照]副作用発現時の休薬・減量・投与中止の目安(表省略)77XII.参考資料2.海外における臨床支援情報1)妊婦等への投与に関する情報EMAの添付文書(2022年2月)4.3Contraindications(抜粋)•Establishedorsuspectedpregnancyorwhenpregnancyhasnotbeenexcluded(seesection4.6).4.6Fertility,pregnancyandlactationWomenofchildbearingpotentialWhenanadministrationofradiopharmaceuticalstoawomanofchildbearingpotentialisintended,itisimportanttodeterminewhetherornotsheispregnant.Anywomanwhohasmissedaperiodshouldbeassumedtobepregnantuntilprovenotherwise.Ifinanydoubtaboutherpotentialpregnancy(ifthewomanhasmissedaperiod,iftheperiodisveryirregular,etc.),alternativetechniquesnotusingionisingradiation(ifthereareany)shouldbeofferedtothepatient.BeforetheuseofLutathera,pregnancyshouldbeexcludedusinganadequate/validatedtest.ContraceptioninmalesandfemalesLutatheracancausefetalharmwhenadministeredtoapregnantwoman.DuringtreatmentwithLutatheraandforaminimumofthefollowing6monthsaftertheendofthetreatment,appropriatemeasuresmustbetakentoavoidpregnancy;thisappliestopatientsofbothgenders.PregnancyNostudiesonanimalreproductivefunctionhavebeenconductedwithlutetium(177Lu)oxodotreotide.Radionuclideprocedurescarriedoutonpregnantwomenalsoinvolveradiationdosetothefoetus.TheuseofLutatheraiscontraindicatedduringestablishedorsuspectedpregnancyorwhenpregnancyhasnotbeenexcludedduetotheriskassociatedwiththeionizingradiation(seesection4.3).Pregnantwomenshouldbeadvisedoftherisktoafoetus.Breast-feedingItisunknownwhetherlutetium(177Lu)oxodotreotideisexcretedinbreastmilk.Arisktothesucklingchildassociatedwithionisingradiationcannotbeexcluded.Breast-feedingshouldbeavoidedduringtreatmentwiththismedicinalproduct.IftreatmentwithLutatheraduringbreast-feedingisnecessary,thechildmustbeweaned.FertilityNoanimalstudieshavebeenperformedtodeterminetheeffectsoflutetium(177Lu)oxodotreotideonthefertilityofeithergender.Ionizingradiationsoflutetium(177Lu)oxodotreotidemaypotentiallyhavetemporarytoxiceffectsonfemaleandmalegonads.Geneticconsultationisrecommendedifthepatientwishestohavechildrenaftertreatment.Cryopreservationofspermoreggscanbediscussedasanoptiontopatientsbeforethetreatment.米国の添付文書(2020年5月)2.1ImportantSafetyInstructions(抜粋)VerifypregnancystatusoffemalesofreproductivepotentialpriortoinitiatingLUTATHERA[seeUseinSpecificPopulations(8.1,8.3)].5.7Embryo-FetalToxicity(抜粋)VerifypregnancystatusoffemalesofreproductivepotentialpriortoinitiatingLUTATHERA[seeDosageandAdministration(2.1)].Advisepregnantwomenofthepotentialrisktoafetus.AdvisefemalesofreproductivepotentialtouseeffectivecontraceptionduringtreatmentwithLUTATHERAandfor7monthsafterthefinaldose.Advisemaleswithfemalepartnersofreproductivepotentialto78XII.参考資料useeffectivecontraceptionduringtreatmentandfor4monthsafterthefinaldose[seeUseinSpecificPopulations(8.1,8.3)].5.8RiskofInfertilityLUTATHERAmaycauseinfertilityinmalesandfemales.Therecommendedcumulativedoseof29.6GBqofLUTATHERAresultsinaradiationabsorbeddosetothetestisandovarieswithintherangewheretemporaryorpermanentinfertilitycanbeexpectedfollowingexternalbeamradiotherapy[seeDosageandAdministration(2.6),UseinSpecificPopulations(8.3)]8.1PregnancyRiskSummaryBasedonitsmechanismofaction,LUTATHERAcancausefetalharm[seeClinicalPharmacology(12.1)].TherearenoavailabledataonLUTATHERAuseinpregnantwomen.NoanimalstudiesusinglutetiumLu177dotatatehavebeenconductedtoevaluateitseffectonfemalereproductionandembryo-fetaldevelopment;however,allradiopharmaceuticals,includingLUTATHERA,havethepotentialtocausefetalharm.Advisepregnantwomenoftherisktoafetus.IntheU.S.generalpopulation,theestimatedbackgroundriskofmajorbirthdefectsandmiscarriageinclinicallyrecognizedpregnanciesis2%to4%and15%to20%,respectively.8.2LactationRiskSummaryTherearenodataonthepresenceoflutetiumLu177dotatateinhumanmilk,oritseffectsonthebreastfedinfantormilkproduction.Nolactationstudiesinanimalswereconducted.Becauseofthepotentialriskforseriousadversereactionsinbreastfedinfants,advisewomennottobreastfeedduringtreatmentwithLUTATHERAandfor2.5monthsafterthefinaldose.8.3FemalesandMalesofReproductivePotentialPregnancyTestingVerifypregnancystatusoffemalesofreproductivepotentialpriortoinitiatingLUTATHERA[seeUseinSpecificPopulations(8.1)].ContraceptionFemalesLUTATHERAcancausefetalharmwhenadministeredtoapregnantwoman[seeUseinSpecificPopulations(8.1)].Advisefemalesofreproductivepotentialtouseeffectivecontraceptionduringtreatmentandfor7monthsfollowingthefinaldoseofLUTATHERA.MalesBasedonitsmechanismofaction,advisemaleswithfemalepartnersofreproductivepotentialtouseeffectivecontraceptionduringandfor4monthsfollowingthefinaldoseofLUTATHERA[seeClinicalPharmacology(12.1),NonclinicalToxicology(13.1)].InfertilityTherecommendedcumulativedoseof29.6GBqofLUTATHERAresultsinaradiationabsorbeddosetothetestisandovarieswithintherangewheretemporaryorpermanentinfertilitycanbeexpectedfollowingexternalbeamradiotherapy[seeDosageandAdministration(2.6)].79XII.参考資料本邦における本剤の「2.禁忌」「9.4生殖能を有する者」、「9.5妊婦」、「9.6授乳婦」の項の記載は以下の通りである。2.禁忌(次の患者には投与しないこと)(抜粋)2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5、15.1参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意9.4生殖能を有する者9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること。[15.1参照]9.4.2妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。[15.1参照]9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。放射線による胎児の発育や遺伝子への影響が懸念される。[2.2、15.1参照]9.6授乳婦投与中又は投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること。[15.1参照]2)小児に関する海外情報EMAの添付文書(2022年2月)4.2Posologyandmethodofadministration(抜粋)PaediatricpopulationThereisnorelevantuseofLutatherainthepaediatricpopulationintheindicationoftreatmentofGEP-NETs(excludingneuroblastoma,neuroganglioblastoma,phaeochromocytoma).5.1Pharmacodynamicproperties(抜粋)PaediatricpopulationTheEuropeanMedicinesAgencyhaswaivedtheobligationtosubmittheresultsofstudieswithLutatherainallsubsetsofthepaediatricpopulationinthetreatmentofGEP-NETs(excludingneuroblastoma,neuroganglioblastoma,phaeochromocytoma).Seesection4.2.米国の添付文書(2020年5月)8.4.PediatricUseThesafetyandeffectivenessofLUTATHERAhavenotbeenestablishedinpediatricpatients.本邦における本剤の「9.7小児等」の項の記載は以下の通りである。9.特定の背景を有する患者に関する注意9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。80XIII.備考XIII.備考1.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1)粉砕該当しない(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性該当しない2.その他の関連資料該当資料なし812022年3月改訂22203020IILUT-4-006