2022年3月改訂(第5版)日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2018(2019年更新版)に準拠して作成放射性医薬品/神経内分泌腫瘍診断薬インジウムペンテトレオチド(111In)注射液調製用874300剤形製剤の規制区分規格・含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載・販売開始年月日製造販売(輸入)・提携・販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口注射剤処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)バイアルA:1バイアル中,塩化インジウム(111In)放射能として122MBq/1.1mL含有(検定日時)バイアルB:1バイアル中,ペンテトレオチド10μg含有和名:インジウムペンテトレオチド(111In)洋名:Indium(111In)Pentetreotide製造販売承認年月日:2015年9月28日薬価基準収載年月日:2015年11月26日販売開始年月日:2016年1月27日製造販売元:PDRファーマ株式会社輸入先:CuriumNetherlandsB.V.(オランダ)PDRファーマ株式会社製品情報センター電話番号0120-383-624〒104-0031東京都中央区京橋2-14-1兼松ビルディングホームページ:https://www.pdradiopharma.com本IFは2022年3月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。最新の情報は,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要-日本病院薬剤師会-1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書(以下、添付文書)がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者(以下、MR)等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム(以下、IFと略す)が誕生した。1988年に日本病院薬剤師会(以下、日病薬)学術第2小委員会がIFの位置付け、IF記載様式、IF記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第3小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がIF記載要領の改訂を行ってきた。IF記載要領2008以降、IFはPDF等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したIFが速やかに提供されることとなった。最新版のIFは、医薬品医療機器総合機構(以下、PMDA)の医療用医薬品情報検索のページ(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のIFの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。2.IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。IFに記載する項目配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。IFの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。3.IFの利用にあたって電子媒体のIFは、PMDAの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってIFを作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書をPMDAの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V.5.臨床成績」や「XII.参考資料」、「XIII.備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。4.利用に際しての留意点IFを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IFは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIFの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IFを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。(2020年4月改訂)目次I.概要に関する項目…………………………………….11.開発の経緯……………………..12.製品の治療学的特性………………13.製品の製剤学的特性………………14.適正使用に関して周知すべき特性……15.承認条件及び流通・使用上の制限事項..26.RMPの概要……………………2II.名称に関する項目…………………………………….31.販売名…………………………32.一般名…………………………33.構造式又は示性式………………..34.分子式及び分子量………………..35.化学名(命名法)又は本質…………46.慣用名,別名,略号,記号番号……..4III.有効成分に関する項目………………………………51.物理化学的性質………………….52.有効成分の各種条件下における安定性..63.有効成分の確認試験法,定量法……..6IV.製剤に関する項目…………………………………….71.剤形…………………………..72.製剤の組成……………………..73.添付溶解液の組成及び容量…………84.力価…………………………..85.混入する可能性のある夾雑物……….86.製剤の各種条件下における安定性……87.調製法及び溶解後の安定性…………88.他剤との配合変化(物理化学的変化)..99.溶出性…………………………910.容器・包装……………………..911.別途提供される資材類…………….912.その他…………………………9V.治療に関する項目…………………………………..101.効能又は効果…………………..102.効能又は効果に関連する注意………103.用法及び用量…………………..104.用法及び用量に関連する注意………105.臨床成績………………………11VI.薬効薬理に関する項目…………………………….211.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群212.薬理作用………………………21VII.薬物動態に関する項目…………………………….241.血中濃度の推移…………………242.薬物速度論的パラメータ………….243.母集団(ポピュレーション)解析…..254.吸収………………………….255.分布………………………….256.代謝………………………….267.排泄………………………….278.トランスポーターに関する情報……..279.透析等による除去率………………2710.特定の背景を有する患者…………..2811.その他………………………..28VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目…..291.警告内容とその理由………………292.禁忌内容とその理由………………293.効能又は効果に関連する注意とその理由294.用法及び用量に関連する注意とその理由295.重要な基本的注意とその理由……….296.特定の背景を有する患者に関する注意..297.相互作用………………………308.副作用………………………..319.臨床検査結果に及ぼす影響…………3210.過量投与………………………3311.適用上の注意…………………..3312.その他の注意…………………..33IX.非臨床試験に関する項目…………………………341.薬理試験………………………342.毒性試験………………………34X.管理的事項に関する項目…………………………361.規制区分………………………362.有効期間………………………363.包装状態での貯法………………..364.取扱い上の注意…………………365.患者向け資材…………………..366.同一成分・同効薬………………..367.国際誕生年月日…………………368.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日……..369.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容…………..3710.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容………………………..3711.再審査期間…………………….3712.投薬期間制限に関する情報…………3713.各種コード…………………….3714.保険給付上の注意………………..37XI.文献…………………………………………………381.引用文献………………………382.その他の参考文献………………..38XII.参考資料……………………………………………391.主な外国での発売状況…………….392.海外における臨床支援情報…………41XIII.備考………………………………………………….431.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報………………432.その他の関連資料………………..43I.概要に関する項目I.概要に関する項目1.開発の経緯ソマトスタチンは,視床下部,膵臓,消化管等に広く分布するペプチドホルモンであり,ソマトスタチン受容体(SSTR)を介して神経伝達物質として作用するほか,下垂体前葉における成長ホルモンや膵臓におけるインスリン,グルカゴン等のホルモン分泌を抑制する作用をもっている.SandozPharmaAG(現NovartisPharmaAG)及びオランダErasmus大学のグループはソマトスタチンアナログであるペンテトレオチドを放射性インジウム111(111In)で標識したインジウムペンテトレオチド(111In)がSSTRを有する腫瘍のうち,特に神経内分泌腫瘍(NET)の画像診断薬として有望であることを示した.海外での臨床開発は,本邦での臨床開発に先駆け,MallinckrodtMedicalInc.(現CuriumNetherlandsB.V.)により実施され,1993年に欧米で承認申請を行い,1994年2月にチェコで最初の承認を取得した.2015年9月現在,インジウムペンテトレオチド(111In)注射液は米国や英国を含む世界30箇国以上で承認され,Octreoscan®の商品名でNETの診断薬として販売されている.PDRファーマ株式会社はCuriumNetherlands社とライセンス契約を締結し,「神経内分泌腫瘍の診断におけるソマトスタチン受容体シンチグラフィ」を効能又は効果として,2015年9月に「オクトレオスキャン®静注用セット」の承認を取得した.2.製品の治療学的特性(1)本品は,インジウムペンテトレオチド(111In)を用いたシンチグラムによってNETに多く発現するSSTRの存在を確認することができ,NETの診断に有用である(21頁参照).(2)NET(カルチノイド,インスリノーマ,ガストリノーマ,グルカゴノーマ,VIPオーマ,ソマトスタチノーマ)を対象に行われた国内第III相試験における有効率(他の画像診断との比較で,本検査で少なくとも1つの真陽性部位が検出された)は76.2%であった.また,国内追加第III相試験において,NETが疑われる患者では本検査により87.5%に治療方針の決定への有益な情報が得られた.NETの診断及び治療方針の決定において,本品が臨床上有用な放射性医薬品であることが示されている(13~17頁参照)1),2),3).(3)本品を投与した国内臨床試験において,副作用は安全性評価対象症例(国内第III相試験+国内追加第III相試験)63例中,7例(11.1%)8件に認められた.主な副作用は,潮紅2件(3.2%),ほてり2件(3.2%)であった.また,海外で行われた臨床試験における安全性評価対象症例365例中,副作用は1例(0.3%)に潮紅,頭痛,各1件が認められた(32頁参照).3.製品の製剤学的特性(1)本品は,ソマトスタチンアナログであるペンテトレオチドを放射性インジウム111(111In)で標識した放射性医薬品である.4.適正使用に関して周知すべき特性適正使用に関する資材,最適使用推進ガイドライン等RMP追加のリスク最小化活動として作成されている資材最適使用推進ガイドライン保険適用上の留意事項通知有無有無無無(2022年3月時点)1I.概要に関する項目5.承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件医薬品リスク管理計画を策定の上,適切に実施すること.(2)流通・使用上の制限事項該当しない6.RMPの概要医薬品リスク管理計画書(RMP)の概要1.1.安全性検討事項【重要な特定されたリスク】【重要な潜在的リスク】該当なし該当なし1.2.有効性に関する検討事項使用実態下における有効性↓上記に基づく安全性監視のための活動2.医薬品安全性監視計画の概要通常の医薬品安全性監視活動副作用自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及び実行追加の医薬品安全性監視活動使用成績調査(全例調査)3.有効性に関する調査・試験の計画の概要【重要な不足情報】非機能性神経内分泌腫瘍患者における安全性↓上記に基づくリスク最小化のための活動4.リスク最小化計画の概要通常のリスク最小化活動添付文書による情報提供等追加のリスク最小化活動該当なし使用成績調査(全例調査)※最新の情報は,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください.2II.名称に関する項目II.名称に関する項目1.販売名(1)和名オクトレオスキャン®静注用セット(2)洋名Octreoscan®Injection(3)名称の由来ソマトスタチンアナログであるオクトレオチドにキレート剤を結合させた化合物(ペンテトレオチド)を,放射性同位元素で標識することにより,NETを鮮明にイメージングできる用時調製用注射液であることから,「オクトレオスキャン®静注用セット」と命名した.2.一般名(1)和名(命名法)・インジウムペンテトレオチド(111In)・塩化インジウム(111In)溶液(ペンテトレオチド用)〔放射性医薬品基準〕・ペンテトレオチド〔JAN〕(2)洋名(命名法)・Indium(111In)Pentetreotide・Indium(111In)Chloride・Pentetreotide〔JAN〕,Pentetreotide〔INN〕(3)ステム(stem)ペプチド:-tide3.構造式又は示性式・塩化インジウム(111In)・ペンテトレオチド111InCl34.分子式及び分子量・塩化インジウム(111In)・ペンテトレオチド分子式:111InCl3分子量:217.26分子式:C63H87N13O19S2分子量:1394.603II.名称に関する項目5.化学名(命名法)又は本質・塩化インジウム(111In)Indium(111In)Chloride・ペンテトレオチド(−)-N-[2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl](carboxymethyl)amino]ethyl]-N-(carboxymethyl)glycyl-D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-L-cysteinamide,cyclic(3-8)-disulfide〔JAN〕6.慣用名,別名,略号,記号番号111In-pentetreotide,インジウムペンテトレオチド(111In),MP-1727(治験記号)4III.有効成分に関する項目III.有効成分に関する項目1.物理化学的性質(1)外観・性状・塩化インジウム(111In):無色澄明の液・ペンテトレオチド:白色~微黄白色若しくは灰白色の粉末(2)溶解性・塩化インジウム(111In):該当しない・ペンテトレオチド:水に1%以上溶ける(3)吸湿性該当資料なし(4)融点(分解点),沸点,凝固点該当資料なし(5)酸塩基解離定数・塩化インジウム(111In):該当資料なし:pK1=4.3,pK2=6.7111Inの核物理学的特性1)物理的半減期2)主なγ線エネルギー171keV(90.7%),245keV(94.1%)3)減衰表経過時間残存放射能経過時間(時間)(%)(時間)−50167.3−18−48163.9−16−46160.6−14−44157.3−12−42154.1−10−40151.0−9−38147.9−8−36144.9−7−34141.9−6−32139.0−5−30136.2−4−28133.4−3−26130.7−2−24128.0−1−22125.40−20122.91・ペンテトレオチド(6)分配係数該当資料なし(7)その他の主な示性値2.8047日経過時間残存放射能残存放射能(%)(時間)(%)120.4298.0117.9397.0115.5496.0113.2595.0110.8694.0109.7793.0108.6892.1107.5991.1106.41090.2105.31288.4104.21486.6103.11684.8102.11883.1101.02081.4100.02279.799.02478.15III.有効成分に関する項目2.有効成分の各種条件下における安定性・塩化インジウム(111In):該当資料なし・ペンテトレオチド:実生産スケールで製造した3ロットについて長期保存試験,加速試験,苛酷試験を以下の試験条件及び試験項目について実施した.(長期保存試験,加速試験)試験項目:性状,水分,純度試験(類縁物質),定量法(苛酷試験)試験項目:性状,溶液の外観,水分,純度試験(類縁物質),定量法試験長期保存試験加速試験温度光保存条件保存形態-25~-15°C保存期間60箇月60箇月6箇月6箇月12日43.8時間結果規格の範囲内であった規格の範囲内であった規格の範囲内であった6箇月目で含量が規格外となった類縁物質の増加が見られた類縁物質の増加及び含量の減少が顕著に見られた2~8°C23~27°C,55~65%RH38~42°C,70~80%RH*ガラスバイアル+アルミニウム袋苛酷試験60°Cガラスバイアル600万lx・hrシャーレ*38~42°C,70~80%RHの条件は1ロットのみ実施3.有効成分の確認試験法,定量法確認試験法・塩化インジウム(111In):放射性医薬品基準一般試験法ガンマ線測定法のGe半導体検出器による測定法により試験を行うとき,0.171及び0.245MeVにピークを認める.・ペンテトレオチド:薄層クロマトグラフィー,赤外吸収スペクトル定量法・塩化インジウム(111In):放射性医薬品基準一般試験法物理学的試験法ガンマ線測定法の放射能の定量により放射能を測定する.・ペンテトレオチド:液体クロマトグラフィー6IV.製剤に関する項目IV.製剤に関する項目1.剤形(1)剤形の区別剤形:注射剤本品はバイアルA及びバイアルBの2バイアルにて構成される.(2)製剤の外観及び性状バイアルA:放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(ペンテトレオチド用)無色澄明の液バイアルB:注射用ペンテトレオチド白色の粉末又は塊調製後注射液:インジウムペンテトレオチド(111In)注射液無色澄明の液(3)識別コード該当しない(4)製剤の物性バイアルA:放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(ペンテトレオチド用)pH:1.5~1.9バイアルB:注射用ペンテトレオチドpH:0.02mol/L塩酸1.0mLを加えて溶かすとき3.8~4.3調製後注射液:インジウムペンテトレオチド(111In)注射液pH:3.0~5.0浸透圧比:約0.6(生理食塩液に対する比)(5)その他該当しない2.製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤バイアルA:放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(ペンテトレオチド用)容量塩化インジウム(111In)添加剤塩化第二鉄安定剤塩酸pH調節剤バイアルB:注射用ペンテトレオチドペンテトレオチド添加剤ゲンチジン酸安定剤クエン酸ナトリウム水和物緩衝剤クエン酸水和物緩衝剤イノシトール賦形剤(2)電解質等の濃度該当しない1.1mL122MBq(検定日時)4~8μg適量10μg2mg5.6mg0.40mg10mg7IV.製剤に関する項目(3)熱量該当しない3.添付溶解液の組成及び容量該当しない4.力価該当しない5.混入する可能性のある夾雑物特になし6.製剤の各種条件下における安定性バイアルA:放射性医薬品基準塩化インジウム(111In)溶液(ペンテトレオチド用)実生産スケールで製造された塩化インジウム(111In)溶液3ロットについて,安定性試験を以下の試験条件及び試験項目について実施した結果,本品は検定日13日後までいずれの試験項目においても変化を認めず安定であった.放射能量の観点から.本品の有効期間を検定日時より1日とした.試験項目:性状,確認試験,pH,純度試験,定量法,無菌試験,エンドトキシン試験,標識率試験保存条件保存形態保存期間結果長期保存試験25°C,遮光ガラスバイアル検定日時後13日規格の範囲内であったバイアルB:注射用ペンテトレオチド3ロットについて長期保存試験,加速試験を以下の試験条件及び試験項目について実施した結果,24箇月間は安定であることが示唆された.試験項目:性状,確認試験,pH,溶状,乾燥減量,目視異物,純度試験,定量法,無菌試験,標識率試験長期保存試験加速試験保存条件保存形態保存期間結果24箇月規格の範囲内であった24箇月規格の範囲内であった2~8°C,遮光25°C,遮光ガラスバイアル*純度試験(放射化学的純度)及び標識率は,本項目の「7.調製法及び溶解後の安定性」に詳細を示す.7.調製法及び溶解後の安定性「V.治療に関する項目」の「3.用法及び用量」及び「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の「11.適用上の注意」参照調製時の注意事項・本製品は、塩化インジウム(111In)溶液を含むバイアルAとペンテトレオチドを含むバイアルBの2つのバイアルで構成されている.・ゴム手袋等を着用し,放射性同位元素(RI)の汚染に備えるとともに無菌性に配慮すること.・バイアルのゴム栓表面は,あらかじめアルコール綿等で消毒すること.アルコール液が表面に残っていると,標識に影響を与える場合があるので乾燥した後,操作を始めること.・被曝を低減するために,シリンジシールドを使用すること.・バイアルA以外の塩化インジウム(111In)を使用しないこと.調製後の注意事項・投与する前に,内容液に異物や着色などの異変がないか確認する.万一,異変が見られた場合は使用を中止すること.・調製後の注射液は25°C以下で保存し,6時間以内に投与すること.8IV.製剤に関する項目調製後注射液インジウムペンテトレオチド(111In)注射液試験項目調製後30分規格結果標識率98%以上適合調製後6時間調製後30分調製後6時間8.他剤との配合変化(物理化学的変化)該当資料なし9.溶出性該当しない10.容器・包装(1)注意が必要な容器・包装,外観が特殊な容器・包装に関する情報被曝軽減のため,バイアルAは鉛容器に梱包されている.(2)包装1セット[バイアルA×1、バイアルB×1](3)予備容量該当しない(4)容器の材質ガラスバイアル11.別途提供される資材類遮蔽容器(バイアルB(注射用ペンテトレオチド用)注意:本品専用の遮蔽容器である.問い合わせ先:弊社医薬情報担当者12.その他該当しない放射化学的純度保存条件:2~8°C,遮光及び25°C,遮光適合96%以上適合95%以上適合保存形態:ガラスバイアル9V.治療に関する項目V.治療に関する項目1.効能又は効果神経内分泌腫瘍の診断におけるソマトスタチン受容体シンチグラフィ2.効能又は効果に関連する注意<解説>本剤は,ソマトスタチンアナログであるペンテトレオチドを放射性インジウム(111In)で標識した放射性薬剤であり,腫瘍に過剰発現しているSSTR2型に主に結合することで,ガンマカメラによりNET病変を描出する.そのため,NETであってもSSTRを発現していない場合には検出できないことがある.また,NETの中でもインスリノーマについてはSSTRの発現が他のNETに比べ少ないことが知られており,臨床試験においても,インスリノーマについては本剤により検出できない場合が認められた(13,14頁参照).3.用法及び用量(1)用法及び用量の解説〈インジウムペンテトレオチド(111In)注射液の調製〉バイアルAの全量をバイアルBに加えて振り混ぜた後、常温で30分間放置する。〈ソマトスタチン受容体シンチグラフィ〉通常、成人には本品111MBqを静脈内投与し、4時間後及び24時間後にガンマカメラを用いてシンチグラムを得る。必要に応じて、48時間後にもシンチグラムを得る。投与量は、患者の状態により適宜増減する。必要に応じて、断層像を追加する。(2)用法及び用量の設定経緯・根拠用法:国内第III相臨床試験における撮像時間の評価において4時間後及び24時間後の撮像が最適であることが示された.さらに本品承認前の個人輸入施設における主な撮像時間は4~6時間および24時間後であったこと,48時間後の撮像は腹部集積が認められる場合に有効とされていることから,撮像時間は「投与4時間後及び24時間後,必要に応じて48時間後」とした.用量:国内臨床試験(第III相及び追加第III相)における74~111MBqにおける感度と海外臨床試験における111~222MBqにおける感度が同等であったことに加え,国内第III相臨床試験における投与量の評価において111MBqが適量であることが示されたことから,用量は「111MBq」とした.4.用法及び用量に関連する注意設定されていない5.効能又は効果に関連する注意神経内分泌腫瘍(NET)であってもソマトスタチン受容体(SSTR)を発現していない場合は検出できないことに留意すること。また、インスリノーマについてはSSTRの発現が他のNETに比べて少ないため、本剤により検出できない場合があることに留意すること。[17.1.1,17.1.2参照]10V.治療に関する項目5.臨床成績(1)臨床データパッケージ試験名[実施計画書番号]実施国・対象臨床薬理有効性安全性試験デザイン内分泌試験/日本第I相臨床試験健康成人7例○[1727-1-4]薬物体内動態試験/日本第I相臨床試験健康成人4例○[MP1727-02]海外91-139臨床薬理試験スイス[91-139]神経内分泌腫瘍○海外第III相臨床試験8例単盲検,○クロスオーバー○オープンオープン多施設共同,○オープン多施設共同,◎オープン第III相臨床試験日本○◎[MP-1727-03]消化管ホルモン産生腫瘍23例追加第III相臨床試験日本[MP-1727-04]消化管ホルモン産生腫瘍40例海外海外第III相臨床試験*神経内分泌腫瘍365例*9つの単施設試験の統合結果○○◎:評価資料オープン,被験者内比較○:参考資料(2)臨床薬理試験1)国内内分泌試験/第I相臨床試験(実施計画書番号:1727-1-4)4)デザイン目的対象単施設,単盲検,クロスオーバー健康成人における非標識ペンテトレオチドの安全性及び内分泌機能に対する影響を検討する.健康成人男性7例試験方法ペンテトレオチド(5μg,10μg,20μg)又はプラセボ(生理食塩液)を3ステップからなるクロスオーバーにて静脈内投与.治験薬は,ステップ毎に単純盲検法で投与した.被験者No.1stステップ15μg25μg投与量2ndステップ10μg10μg3rdステッププラセボプラセボ3*5μg–45675μgプラセボプラセボ5μgプラセボ10μg10μgプラセボ20μg20μg20μg20μg*1stステップ終了(5μg投与)後、本人からの申し入れにより被験薬とは関係ない理由で2ndステップ以降の試験参加を中止したため,解析から除外した.評価項目成長ホルモン,インスリン,グルカゴン,ガストリン,血糖,TSH,ACTH,コルチゾールの変動11V.治療に関する項目結果(内分泌機能への影響)内分泌検査8項目のうち,血糖において,5μg投与群の投与前から投与後24時間の変動幅が,プラセボ投与群と比較して有意な低値を示した.しかし,この変動の幅はわずかであり,用量依存性は認められなかった.その他の7項目では,いずれの被験薬投与群及び測定時点においてもプラセボ投与群と比較して有意な変動は認められなかった.ペンテトレオチドは,内分泌検査8項目に対して少なくとも投与後24時間までは影響を及ぼさないものと考えられた.血糖の推移(平均値±SD)結果(安全性)副作用は1例も認められなかった.心拍数,血圧,体温,呼吸数のバイタルサインにも異常は認められず,一般臨床検査においても治験薬投与によると考えられる異常変動は,いずれの項目においても認められなかった.2)海外91-139臨床薬理試験(海外第III相臨床試験)1)デザイン目的対象試験方法単施設,オープン診断用量のペンテトレオチドが血清中ホルモン値に与える影響を検討する.神経内分泌腫瘍患者8例(海外第III相臨床試験に参加した20例のうちの8例)インジウムペンテトレオチド(111In)をペンテトレオチド10μgとして静脈内単回投与評価項目ガストリン,膵ポリペプチド,ニューロテンシン,血管作動性腸管ペプチド,ガストリン放出ペプチド,ソマトスタチン,サブスタンスP,成長ホルモン放出因子,ニューロキニンA,ペプチドチロシンチロシン,クロモグラニンB関連ペプチド,グルカゴンの変動結果(内分泌機能への影響)治験薬投与後に,一部の被験者でホルモン値の低下が見られた.明らかな低下を示したのはガストリンであり,8例中3例で低下が見られた.この低下は,食事の影響も否定できないが,治験薬投与後速やかに認められたことから,治験薬の投与が関連していると考えられた.この他,膵ポリペプチド,ニューロテンシン,ニューロキニンA及びクロモグラニンB関連ペプチドでは,偶発的と思われる低下が見られた.これ以外のホルモンでは,変動は見られなかったか,あっても不明瞭であった.治験薬投与前のホルモン値が生理的範囲内であった被験者では,投与後のホルモン値の変動は生理的範囲内に留まり,臨床的に問題と思われる低下は見られなかった.治験薬投与前のホルモン値が異常高値であった被験者では,投与後の12V.治療に関する項目ホルモン値の低下幅はより大きかったが,低下していた期間は限定的であり,治験薬投与後24時間には投与前の値に回復した.GastrinserumlevelsNormalvalues:range0to25pmol/L(3)用量反応探索試験該当資料なし(4)検証的試験1)有効性検証試験a)国内第III相臨床試験(実施計画書番号:MP-1727-03)1),2)デザイン多施設共同オープン目的消化管ホルモン産生腫瘍患者を対象として,インジウムペンテトレオチド(111In)の腫瘍の局在診断における投与量及び撮像方法について検討し,有効性,安全性及び有用性を評価する.対象CT,MRI等の既存の画像診断法で腫瘍の局在部位が確認されている消化管ホルモン産生腫瘍患者(カルチノイド,インスリノーマ,ガストリノーマ,グルカゴノーマ,VIPオーマ及びソマトスタチノーマ)23例試験方法インジウムペンテトレオチド(111In)74MBq*又は111MBq(ペンテトレオチドとして最大10μg)を単回静脈内投与(*最初の4例)・プラナー撮像:治験薬投与後4,24及び48時間に全身像(前面及び後面像)を撮像した.本検査前の画像診断で腫瘍が確認された部位及び全身像での陽性部位についてはスポット像(少なくとも前面ないし後面像)を撮像した.・SPECT撮像:全身像で陽性部位が認められた場合及び診断確定のためにSPECT像が必要と判断された場合には,治験薬投与後4~48時間の適当な時期にSPECT像を少なくとも1回撮像した.評価項目有効性(1症例毎の診断能,2部位毎の診断能及び3治療方針に及ぼす影響)及び安全性(判定基準)症例毎及び部位毎の診断能は,インジウムペンテトレオチド(111In)によるシンチグラフィ(以下,本検査)及び本検査前の画像診断の結果を比較して評価した.1症例毎の診断能では,13V.治療に関する項目有効:本検査で少なくとも1つの真陽性の部位が検出された場合無効:本検査の結果が偽陰性,偽陽性の部位のみの場合判定不能:本検査の結果が偽陰性,偽陽性と未確認陽性の部位のみの場合とした.2部位毎の診断能では,病巣部位毎に本検査の結果を真陽性,偽陽性,偽陰性,真陰性又は未確認陽性に分類し,本検査と他の画像診断との一致性を判定した.本検査前の画像診断陽性陰性本検査陽性真陽性未確認陽性又は偽陽性*1又は真陽性*2陰性偽陰性真陰性*1追跡調査により病巣が確実に否定された場合*2追跡調査により病巣が確認できた場合3治療方針に及ぼす影響では,本検査を実施した結果として治療方法の変更又は追加を行った場合は,変更内容を記録した.結果(有効性)1症例毎の診断能の評価では,カルチノイドでは10例中8例(80.0%),ガストリノーマでは6例中6例(100%),インスリノーマでは5例中2例(40.0%)で「有効」と判定され,全体の有効率は76.2%(16/21例)であった.疾患名カルチノイドガストリノーマインスリノーマ被験者数有効無効判定不能108*2066*005230211650有効率(%)8/10(80.0)6/6(100)2/5(40.0)16/21(76.2)合計*真陰性と判定されたカルチノイド及びガストリノーマの各1例は「有効」に含めた.2部位毎の診断能の評価では,本検査及び本検査前の画像診断との一致率(真陽性及び真陰性の比率)は,カルチノイドでは83.3%(25/30部位),ガストリノーマでは100%(11/11部位),インスリノーマでは55.6%(5/9部位)で,全体では82.0%(41/50部位)であった.本検査前の画像診断では検出されず,本検査で初めて陽性となった部位が10箇所(カルチノイド,ガストリノーマ及びインスリノーマ各1例)に認められ,追跡調査により3部位(2例)が真陽性と判定された.残りの7部位(1例)は追跡調査による確認ができなかったため,未確認陽性と判定された.疾患名カルチノイドガストリノーマインスリノーマ合計真陽性偽陽性偽陰性真陰性2405110001513039182一致率(%)25/30(83.3)011/11(100)75/9(55.6)041/50(82.0)7未確認陽性3治療方針への影響の結果は,病巣が検出された14例中6例で治療方法の変更・追加が行われた.変更・追加の内訳は,手術の実施,手術の実施考慮が各1例,肝動注療法の実施考慮が1例,オクトレオチド酢酸塩の投与開始が2例及びオクトレオチド酢酸塩の使用考慮が1例であった.結果(安全性)副作用は安全性評価対象23例中4例(17.4%)に認められ,内訳は熱感4.3%(1/23例),アラニンアミノトランスフェラーゼ増加4.3%(1/23例),アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加4.3%(1/23例),頭痛4.3%(1/23例)及びほてり4.3%(1/23例)であり,いずれも重症度は軽度であった.重篤な副作用は認められなかった.14V.治療に関する項目b)国内追加第III相臨床試験(実施計画書番号:MP-1727-04)1),3)デザイン多施設共同オープン目的消化管ホルモン産生腫瘍の疑いのある患者を対象として,インジウムペンテトレオチド(111In)の消化管ホルモン産生腫瘍診断における,有効性,安全性及び有用性(ソマトスタチン受容体の有無と局在診断)を評価する.対象A群:内分泌活性があり,直近1箇月以内のCT及び他の画像診断法のいずれかで腫瘍病巣の存在が確認され,消化管ホルモン産生腫瘍が疑われる患者B群:内分泌活性があり,消化管ホルモン産生腫瘍の存在が疑われるが,直近1箇月以内のCT及び他の画像診断法で腫瘍病巣の存在・局在が確認できないか,確定できない患者40例試験方法インジウムペンテトレオチド(111In)111MBq(ペンテトレオチドとして最大10μg)を単回静脈内投与・プラナー撮像:治験薬投与後4及び24時間に全身像(前面及び後面像)を撮像した.投与後48時間の撮像はできる限り実施した.本検査前の画像診断で腫瘍を確認した部位及び全身像での陽性部位についてはスポット像(少なくとも前面ないし後面像)を撮像した.・SPECT撮像:全身像で陽性部位が認められた場合及び診断確定のためにSPECT像が必要と判断された場合には,治験薬投与後4~48時間の適当な時期にSPECT像を少なくとも1回撮像した.評価項目有効性(本検査及び本検査前の画像診断の結果の比較による1症例毎及び2部位毎の診断能,3オクトレオチド負荷試験で対象となるホルモン値の変動からソマトスタチン受容体の有無を判定し,本検査の結果と比較,4本検査で確認された病巣について免疫組織化学的染色による組織診断を実施し,本検査の結果と比較,5治療方針決定への有益な情報提供の有無)及び安全性.(判定基準)1症例毎の診断能では,陽性:本検査で少なくとも1つの真陽性の部位が検出された場合陰性:本検査で真陽性の部位が全くなかった場合判定不能:本検査前の画像診断で病変が認められず,本検査でも集積が認められなかった場合とした.2部位毎の診断能では,病巣部位毎に本検査の異常集積部位と本検査前の画像診断の一致性を判定した後,本検査の結果を真陽性,偽陽性,偽陰性又は真陰性に分類した.本検査前の画像診断陽性陰性本検査陽性真陽性偽陽性又は真陽性*陰性偽陰性真陰性*追跡画像調査で病巣が確認できた場合3本検査の結果をオクトレオチド負荷試験と比較し,本検査で陽性部位がありオクトレオチド負荷試験が陽性であった,又は本検査で陽性部位がなく負荷試験が陰性であった場合を有効とした.4本検査の結果を免疫組織化学的染色による組織診断と比較し,少なくとも1つの真陽性(本検査及び組織診断の結果が共に陽性)があった,又は真陰性(本検査及び組織診断の結果が共に陰性)のみであった場合を有効とした.5本検査の結果が治療方針の決定に有益な情報を提供した場合を有と判定した.15V.治療に関する項目結果(有効性)1症例毎の診断能の評価では,A群では,陽性が16例中15例(93.8%)であり,判定不能は1例(6.3%)であった.一方B群では,陽性が19例中5例(26.3%),陰性が3例(15.8%),判定不能が11例(57.9%)であり,A群に比べて判定不能例が多かった.A,B両群を合わせると,陽性が35例中20例(57.1%),陰性が3例(8.6%),判定不能が12例(34.3%)であった.登録群疾患名被験者数陽性陰性判定不能陽性の比率(%)A群ガストリノーマインスリノーマカルチノイドその他*計B群ガストリノーマインスリノーマカルチノイドその他*計合計8701440022002200161501731370164211100119531135203127/8(87.5)4/4(100.0)2/2(100.0)2/2(100.0)15/16(93.8)3/7(42.9)0/7(0.0)2/4(50.0)0/1(0.0)5/19(26.3)20/35(57.1)*グルカゴノーマ及びソマトスタチノーマ2部位毎の評価では,A群における真陽性は,ガストリノーマで7部位中7部位(100%),その他(グルカゴノーマ及びソマトスタチノーマ)で2部位中2部位(100%)と割合が高く,最も低いカルチノイドで6部位中4部位(66.7%)であった.A群全体で真陽性は24部位中20部位(83.3%)であった.B群における真陽性は,ガストリノーマで5部位中3部位(60%),カルチノイドで6部位中2部位(33.3%),全体で12部位中5部位(41.7%)であった.A,B両群を合わせた真陽性は36部位中25部位(69.4%)であった.真陽性+真陰性の比率(%)7/7(100.0)7/9(77.8)4/6(66.7)2/2(100.0)20/24(83.3)3/5(60.0)0/1(0.0)2/6(33.3)0/0(-)5/12(41.7)25/36(69.4)3オクトレオチド負荷試験との比較では,有効率はA57.9%(11/19例)であり,全体では65.7%(23/35例)であった.判定不能の6例は,いずれも負荷前のホルモン値が正常で負荷試験の結果が判定不能とされたため,本評価においても判定不能とされたものである.登録群A群B群疾患名真陽性偽陽性偽陰性真陰性ガストリノーマ7インスリノーマ7カルチノイド4その他*2000110200000計20310ガストリノーマ3インスリノーマ0カルチノイド2その他*020001031000052030計5合計258*グルカゴノーマ及びソマトスタチノーマ群で75.0%(12/16例)及びB群で登録群疾患名A群ガストリノーマインスリノーマカルチノイド有効無効判定不能710103200有効率(%)7/8(87.5)1/4(25.0)2/2(100.0)16V.治療に関する項目その他2計1200133013100053662/2(100.0)12/16(75.0)4/7(57.1)3/7(42.9)3/4(75.0)1/1(100.0)11/19(57.9)23/35(65.7)B群ガストリノーマインスリノーマカルチノイドその他4331計11合計234免疫組織化学的染色による組織診断との比較では,有効率はA群で55.6%(5/9例),B群で50.0%(2/4例)であり,全体では53.8%(7/13例)であった.無効と判定されたA群4例のうち3例は,免疫染色では染まらなかったものの,病理組織学的には内分泌腫瘍であった.登録群A群B群疾患名ガストリノーマインスリノーマカルチノイドその他計ガストリノーマインスリノーマカルチノイドその他計有効無効判定不能210120010有効率(%)2/3(66.7)1/3(33.3)0/1(0.0)2/2(100.0)5/9(55.6)2/3(66.7)0/0(-)0/1(0.0)合計2005402010000010000/0(-)2022/4(50.0)7427/13(53.8)5治療方針決定への有益な情報の有無については,A群で14/16例(87.5%)と多くの症例で有益な情報が得られた.B群で有益な情報が得られたのは3/19例(15.8%)であった.A,B両群全体では17/35例(48.6%)で有益な情報が得られた.治療方針決定への有益な情報の内訳はA群では治療方針についてが14例中13例と多く,オクトレオチド酢酸塩処方についてが4例であった.B群では治療方針について,オクトレオチド酢酸塩処方について及びその他がいずれも3例であった(重複例あり).結果副作用は40例中3例(7.5%)に認められ,内訳は潮紅5.0%(2/40例)及びほてり2.5%(安全性)(1/40例)であった.いずれも重症度は軽度であり,重篤な副作用は認められなかった.c)海外第III相臨床試験1)デザインオープン,被験者内比較(欧州で同一プロトコールにて実施された9つの単施設試験の統合結果)対象NETが証明された又は臨床的に強く疑われる患者365例目的胃腸膵(gastro-entero-pancreatic)の神経内分泌腫瘍(NET)が証明された又は臨床的に強く疑われる患者を対象として,インジウムペンテトレオチド(111In)を用いたシンチグラフィ(以下,本検査)による腫瘍の検出及び局在診断における安全性及び有効性を検討する.試験方法プラナー撮像単独の場合:インジウムペンテトレオチド(111In)111MBqSPECT撮像予定の場合:インジウムペンテトレオチド(111In)222MBq(ペンテトレオチドとして最大20μg)注)治験薬投与後4及び24時間にプラナー像(前面及び後面像,必要に応じて側面像)を撮像した.投与後4時間の画像には,少なくとも最も重要な関心領域を含めた.投与後24時間の画17V.治療に関する項目像には,頭頸部から大腿中部領域までの全身を含めた.投与後24時間の画像に基づき,投与後48時間の撮像の必要性を決定した.SPECT像の撮像は,医師の裁量により追加した.注)国内での承認用法・用量は,111MBqである(10頁参照).評価項目有効性(本検査及び本検査前の従来の局在診断法の結果の比較による1症例毎及び2部位毎の診断能並びに3治療方針に及ぼす影響)及び安全性(判定基準)1症例毎の診断能では,有効:本検査及び従来の局在診断法で少なくとも1つの共通部位に腫瘍が検出された場合,又は両者でいかなる部位にも腫瘍が検出されなかった場合無効:従来の局在診断法で腫瘍は検出されたが,本検査ではこれが検出されなかった場合.(従来の局在診断法で腫瘍は検出されなかったが,本検査が陽性であった患者は,本検査後にその局在の確証を得る又は否定するためのデータが得られていない限り,有効性の評価から除外した.)2部位毎の診断能では,病巣部位毎に本検査の結果を本検査前の従来の局在診断法の結果と比較し,真陽性,偽陽性,真陰性又は未確認陽性に分類した.本検査前の従来の局在診断法陽性陰性本検査陽性真陽性未確認陽性,真陽性*1又は偽陽性*2陰性偽陰性*1本検査で新たに検出された病変が生検で確証が得られた場合*2本検査で新たに検出された病変が生検で否定された場合真陰性3治療方針に及ぼす影響では,質問表を配布し,本検査により新たに得られた知見(新規腫瘍の検出,NETであることの確認,ソマトスタチン受容体の有無)及び治療方針の変更(手術の実施又は中止,オクトレオチド療法の開始又は用量変更)について情報を収集した.結果(有効性)1症例毎の診断能の評価では,診断能の評価対象309例中267例(86.4%)が「有効」と判定された.評価された疾患15種類中11種類で85%以上の有効率が得られた.疾患名カルチノイドガストリノーマインスリノーマグルカゴノーマVIPオーマモチリノーマ髄膜腫1101/1(100)被験者数有効132117無効有効率(%)252512566441115117/132025/2575/1206/604/401/1(88.6)(100)(41.7)(100)(100)(100)甲状腺髄様癌1812神経芽腫10612/1810/103/316/7(66.7)(0.0)(100)(85.7)(70.6)(100)(87.8)(95.0)(86.4)傍神経節腫褐色細胞腫下垂体腺腫肺小細胞癌未分類のNET*1未確証のNET*2合計337634241024/342204943620191309*3267*442*52/243/4919/20267/309*1未分類のNET:49例のうち,48例は病理学的にNETに属することが確認されたがそれ以上詳細には分類できなかった.残り1例は血清ホルモン濃度に基づきNETと分類されたが,病理学的分類は得られなかった.18V.治療に関する項目*2未確証のNET:NETの証拠を有していたが,従来の局在診断法で腫瘍は検出されなかった.内訳は,ガストリノーマの疑い11例,カルチノイドの疑い7例,インスリノーマの疑い6例,褐色細胞腫の疑い1例で,2例は血清コルチゾール濃度が上昇しており,起源が下垂体以外のNETであることが示唆された.*3被験者数の合計は315例となるが,6例が2種類の腫瘍を有するため,実合計被験者数は309例となる.*4被験者数の合計は268例となるが,2種類の腫瘍を有する1例が両腫瘍の診断に有効と判定されたため,実合計被験者数は267例となる.*5被験者数の合計は47例となるが,2種類の腫瘍を有する5例が両腫瘍の診断に無効と判定されたため,実合計被験者数は42例となる.2部位毎の診断能の評価では,全体では,508部位中401部位(78.9%)で,従来の局在診断法との一致(真陽性又は真陰性)が認められた.本検査により,従来の局在診断法では検出されなかった110の局在部位が新たに検出された.この110部位のうち,37部位(33.6%)は追跡調査で確証が得られ真陽性,3部位(2.7%)は否定され偽陽性と判定された.残りの70部位(63.6%)は追跡調査による確認が行われず,未確認陽性と判定された.疾患名真陽性偽陽性偽陰性真陰性一致率(%)未確認陽性カルチノイド185ガストリノーマ38インスリノーマ4インスリノーマと下垂体腺腫1グルカゴノーマ8VIPオーマ6モチリノーマ3甲状腺髄様癌10甲状腺髄様癌と褐色細胞腫2髄膜腫と下垂体腺腫1神経芽腫0傍神経節腫6褐色細胞腫8下垂体腺腫1804702180203010001012010101000652000012000016030190/237(80.2)4140/42(95.2)84/13(30.8)11/3(33.3)08/11(72.7)16/7(85.7)14/4(100)012/22(54.5)42/5(40.0)11/2(50.0)00/1(0.0)06/7(85.7)29/9(100)024/30(80.0)02/2(100)171/87(81.6)92/6(33.3)119/20(95.0)0肺小細胞癌未分類のNET未分類のNETと下垂体腺腫未確証のNET合計2006801620411363301810438401/508(78.9)703治療方針に及ぼす影響の評価では,本検査で新たに得られた知見及びそれにより変更された治療方針に関する質問票への回答が得られた206例中64例において,本検査の結果に基づいて66件の治療方針が変更された.変更内容として,13例で手術が施行又は計画され,3例で手術が中止された.また,35例でオクトレオチド療法が開始され,15例で用量が変更された.結果安全性評価対象症例365例中,副作用は1例(0.3%)に潮紅,頭痛,各1件が認められた.(安全性)重篤な副作用は認められなかった.2)安全性試験該当資料なし19V.治療に関する項目(5)患者・病態別試験該当資料なし(6)治療的使用1)使用成績調査(一般使用成績調査,特定使用成績調査,使用成績比較調査),製造販売後データベース調査,製造販売後臨床試験の内容該当資料なし2)承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要医薬品リスク管理計画を策定の上,適切に実施すること.調査予定症例数実施期間販売開始日から6箇月間販売開始日から2年6箇月市販直後調査使用成績調査該当資料なし―1,000例(全例調査)(7)その他20VI.薬効薬理に関する項目VI.薬効薬理に関する項目1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群ソマトスタチン及びそのアナログ(オクトレオチド,ランレオチド等)注意:関連のある化合物の効能又は効果等は,最新の添付文書を参照すること.2.薬理作用(1)作用部位・作用機序1),5),6)作用部位:ソマトスタチン受容体(SSTR)作用機序:インジウムペンテトレオチド(111In)は,静脈内投与後,SSTRを発現している神経内分泌腫瘍などに特異的に集積し,他組織から速やかに排出されることにより,ガンマカメラ撮像により腫瘍を描出させることが可能と考えられている.SSTRには5つのサブタイプ(SSTR1~SSTR5)が存在することが報告されており,オクトレオチド,ペンテトレオチド及びインジウムペンテトレオチド(115In)のサブタイプに対するIC50値が明らかになっている.SSTRのサブタイプ(SSTR1~SSTR5)をそれぞれ発現している細胞株を用いた検討の結果,インジウムペンテトレオチド(115In)及びペンテトレオチドは,SSTR1及びSSTR4に対する結合性は認められず,SSTR2に対しては最も高い結合性を示しており,SSTRサブタイプの結合選択性はオクトレオチドに類似していた.ヒトSSTRサブタイプ(SSTR1~5)に対するソマトスタチンアナログのIC50値(invitro)ソマトスタチンアナログインジウムペンテトレオチド(115In)ペンテトレオチドオクトレオチドSSTR1>10,000a>10,000b>10,000aSSTR222±3.6a12±2aSSTR3182±13a376±84a187±55cSSTR4>1,000a>1,000a>1,000dSSTR5237±52a299±50b22±6a2.0±0.7a各値は、平均値±標準誤差(nmol/L)で示した。a:n=5、b:n=6、c:n=3、d:n=4の結果を示した.21VI.薬効薬理に関する項目(2)薬効を裏付ける試験成績1)SSTRへの結合性評価(invitro)1),7)インジウムペンテトレオチド(111In)のSSTRへの結合は,過剰のオクトレオチドで90%以上が阻害された.また,インジウムペンテトレオチド(111In)とソマトスタチン14及び5種類のソマトスタチンアナログによる競合阻害実験の結果,ソマトスタチン14及びオクトレオチドは高い結合阻害活性(IC50値は0.1~1nmol/L)を示し,インジウムペンテトレオチド(115In)及びペンテトレオチドも比較的高い結合阻害活性(IC50値は1~10nmol/L)を示した.以上のことから,インジウムペンテトレオチド(111In)は,オクトレオチドの構造部位でSSTRに特異的に結合し,この結合能は比較的高いと考えられた.SSTRへの結合阻害活性(invitro)方法:インジウムペンテトレオチド(111In)のSSTRへの結合特異性は,ラット大脳皮質膜標品のSSTRを用いて,過剰なオクトレオチド存在下における結合阻害率により評価した.また,インジウムペンテトレオチド(111In)とSSTRの結合に対する,ソマトスタチン14及び5種類のソマトスタチンアナログ(オクトレオチド,インジウムペンテトレオチド(115In),ペンテトレオチド,[Orn5]-オクトレオチド及び[Lys(ol)8]-オクトレオチド)の阻害活性を比較した.2)集積機序及び腫瘍描出能(ラット)1),8)a)集積機序オクトレオチド前処置なしの腫瘍移植ラットにおいて,インジウムペンテトレオチド(111In)投与による腫瘍領域の放射能の経時的な上昇は投与直後から観察され,腫瘍領域の放射能は30分以内にピークに達した.一方,インジウムペンテトレオチド(111In)の投与30分前にオクトレオチドを前処置(1mg/匹,皮下投与)すると,腫瘍領域の放射能の経時的な上昇は認められず,腫瘍領域の放射能は無処置群と比較して有意に低下した.以上より,インジウムペンテトレオチド(111In)はSSTR発現腫瘍を移植したラットにおいて,投与直後から速やかにSSTRと特異的に結合し,腫瘍へ集積することが示された.また,インジウムペンテトレオチド(111In)投与後24時間に解剖採取した腫瘍の放射能濃度(%dose/g)は,オクトレオチド前処置群の放射能濃度(0.025%dose/g)と比較して,オクトレオチド無処置群(0.09%dose/g)で有意に高く,インジウムペンテトレオチド(111In)は,投与後24時間においてもSSTRを介して腫瘍へ集積していると考えられた.副腎及び腎臓は腫瘍よりも高い放射能濃度が認められた.副腎の放射能濃度はオクトレオチド前処置により有意に低下し,SSTRを介した集積であると考えられた.しかし,腎臓の放射能濃度には,オクトレオチド前処置の影響は認められず,SSTR以外の関与が考えられた.22VI.薬効薬理に関する項目腫瘍移植ラットにおける腫瘍領域放射能の経時変化方法:SSTR発現腫瘍を移植したラット(雄性Lewis系ラット,9匹)を用いて,インジウムペンテトレオチド(111In)がSSTRを介して腫瘍に集積することを検討した.インジウムペンテトレオチド(111In)18.5MBqを静脈内投与し,投与直後から1分間隔で30分までガンマカメラにより動的画像収集を行った.また,ガンマカメラ画像による腫瘍描出能の評価を行った.b)腫瘍描出能静脈内投与後30分及び24時間のガンマカメラ画像を視覚的に比較すると,24時間の方が腫瘍の描出能に優れていた.これは,インジウムペンテトレオチド(111In)が,投与後30分以内に腫瘍のSSTRに結合することにより集積し,受容体に結合しなかったインジウムペンテトレオチド(111In)は主に腎尿路系から速やかに排泄され,腫瘍とバックグラウンドのコントラストが高くなったためと考えられた.SSTRを有する腫瘍移植ラットのガンマカメラ画像方法:腫瘍移植ラットに,インジウムペンテトレオチド(111In)を静脈内投与後30分及び24時間にガンマカメラで撮像した.(3)作用発現時間・持続時間該当資料なし23VII.薬物動態に関する項目VII.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度該当資料なし(2)臨床試験で確認された血中濃度1),9)国内の健康成人男性4例にインジウムペンテトレオチド(111In)111MBqを静脈内に単回投与した時,血漿中放射能濃度は二相性の消失を示し,分布半減期(t1/2α)及び消失半減期(t1/2β)は,それぞれ9.2±8.0分及び2.2±0.4時間だった.分布容積(Vdβ)は0.25±0.05L/kgであり,細胞外液量にほぼ一致した.血球中への移行は時間の経過にかかわらず,ほとんど認められなかった.(3)中毒域該当資料なし血中放射能濃度の推移(4)食事・併用薬の影響1)海外第III相臨床試験では,診断能評価対象309例中88例の休薬期間が72時間以下であったことから,オクトレオチド酢酸塩の休薬期間別のインジウムペンテトレオチド(111In)の有効率を算出し,オクトレオチド酢酸塩がインジウムペンテトレオチド(111In)の診断能に及ぼす影響を検討した.オクトレオチド酢酸塩の休薬期間が72時間以下であった被験者での有効率は,本試験全体の有効率(86.4%)以上であり,インジウムペンテトレオチド(111In)の診断能に対するオクトレオチド酢酸塩の影響は認められなかった.2.薬物速度論的パラメータ1)(1)解析方法2-コンパートメントモデル(2)吸収速度定数分布半減期(t1/2α)は,9.2±8.0分であった.(3)消失速度定数消失半減期(t1/2β)は,2.2±0.4時間であった.(4)クリアランス該当資料なし(5)分布容積分布容積(Vdβ)は,0.25±0.05L/kgであった.24VII.薬物動態に関する項目(6)その他該当資料なし3.母集団(ポピュレーション)解析(1)解析方法該当資料なし(2)パラメータ変動要因該当資料なし4.吸収該当しない5.分布(1)血液−脳関門通過性該当資料なし(2)血液―胎盤関門通過性該当資料なし(3)乳汁への移行性該当資料なし(4)髄液への移行性該当資料なし(5)その他の組織への移行性1)体内分布(健康成人)1),9)インジウムペンテトレオチド(111In)111MBq投与後30分の全身プラナー像では,心血液プール像が見られ,同時に腎臓,肝臓及び脾臓への集積が認められた.その後,心血液プール像は速やかに消失したが,腎臓,肝臓及び脾臓への集積は時間経過とともにより明瞭となった.投与後6時間までは結腸は描出されなかったが,24及び48時間像では結腸への排泄像が明らかとなった.各撮影時点の全身プラナー像25VII.薬物動態に関する項目2)吸収線量(健康成人)1)インジウムペンテトレオチド(111In)のその他の組織への移行性(吸収線量)は,臓器別では膀胱が最も高く,以下,腎臓,脾臓,大腸下部及び肝臓の順であった(MIRD法により算出).被曝線量臓器吸収線量インジウム塩化インジウムペンテトレオチド(111In)(111In)注*1(mGy/111MBq)(mGy/111MBq)ゼヴァリンインジウム(111In)静注用セット*2(mGy/130MBq)副腎3.57―29.9脳2.04―13.0胸部1.89―14.3胆嚢5.31―35.1大腸下部8.82―44.2小腸4.71―37.7胃4.26―24.7大腸上部5.76―44.2心臓3.36―40.3腎臓33.0159.944.2肝臓7.47180.665.0肺3.0015.039.0筋肉3.09―18.2卵巣5.1915.333.8膵臓6.3327.029.9骨髄3.39108.631.2骨4.3516.535.1皮膚1.83―10.4脾臓32.1169.845.5精巣3.27105.039.0胸腺2.58―20.8甲状腺2.46―15.6膀胱38.133.024.7子宮6.75―28.6全身―18.020.8実効線量9.78当量(mSv/111MBq)(6)血漿蛋白結合率――*1塩化インジウム(111In)注添付文書*2ゼヴァリンインジウム(111In)静注用セット添付文書インジウムペンテトレオチド(111In)の血漿中蛋白結合率を限外ろ過法により測定した.インジウムペンテトレオチド(111In)(ペンテトレオチドとして1~300ng/mL)を添加した時のヒト血漿への蛋白結合率は23.19~26.40%であり,ラット(20.90~23.60%)及びイヌ(20.95~25.38%)との間で明らかな差は認められなかった.ヒト血清アルブミンへの蛋白結合率はヒト血漿より低く(16.46~19.31%),ヒトα1-酸性糖蛋白質には結合しなかった.6.代謝(1)代謝部位及び代謝経路該当資料なし(2)代謝に関与する酵素(CYP等)の分子種,寄与率該当資料なし26VII.薬物動態に関する項目(3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比,存在比率該当資料なし7.排泄1),9)主要排泄経路は腎排泄である.国内の健康成人男性4例にインジウムペンテトレオチド(111In)111MBqを静脈内に単回投与した時,投与後6時間及び24時間までの放射能としての尿中累積排泄率は,それぞれ59.1±6.5%dose及び73.0±8.3%doseであり,急速な尿中への排泄が確認された.腎クリアランス(92±24mL/min)は全身クリアランス(82±12mL/min)とほぼ等しく,腎からの排泄が主要排泄経路であることが示された.尿中累積排泄率血漿中の代謝物は,放射能濃度が非常に低かったため検討できなかった.尿中の代謝物は,表に示すように,投与後6時間までは各分画中の総放射能の90%以上が未変化体であった.その後は,未変化体の割合は徐々に低下した.尿中代謝物(未変化体の割合)分画0~2時間2~4時間4~6時間6~8時間8~24時間未変化体の割合(%)96.2±0.894.3±1.490.8±5.176.0±7.160.7±10.68.トランスポーターに関する情報該当しない9.透析等による除去率該当資料なし(n=4,平均値±SD)27VII.薬物動態に関する項目10.特定の背景を有する患者「VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の「6.特定の背景を有する患者に関する注意」参照.11.その他該当資料なし28VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目1.警告内容とその理由設定されていない2.禁忌内容とその理由2.禁忌(次の患者には投与しないこと)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者<解説>過去に本剤の成分に対し,過敏症を発現したことのある患者においては,本剤を再度投与することにより同様あるいはより重篤な過敏症症状が発現する可能性が考えられる.3.効能又は効果に関連する注意とその理由「V.治療に関する項目」の「2.効能又は効果に関連する注意」参照.4.用法及び用量に関連する注意とその理由設定されていない5.重要な基本的注意とその理由<解説>放射性医薬品の一般的な注意事項として記載した.6.特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者設定されていない(2)腎機能障害患者9.2腎機能障害患者本剤は主に尿中に排泄されるため、被曝線量が増加する可能性がある。[16.5参照]<解説>本剤は腎排泄型の放射性医薬品であり,腎機能障害により本剤の被曝線量が増加する可能性があることを考慮して本剤を使用する必要があると考えられることから,注意事項として記載した.(3)肝機能障害患者設定されていない(4)生殖能を有する者設定されていない8.重要な基本的注意診断上の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にのみ投与することとし、投与量は最小限度にとどめること。29VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目(5)妊婦<解説>放射性医薬品の一般的な注意事項として記載した(現在までのところ,十分な臨床試験成績が得られていない).<参考>「XII.参考資料」の「2.海外における臨床支援情報(1)」参照.(6)授乳婦9.6授乳婦診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。<解説>放射性医薬品の一般的な注意事項として記載した(現在までのところ,十分な臨床試験成績が得られていない).<参考>「XII.参考資料」の「2.海外における臨床支援情報(1)」参照.(7)小児等9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。<解説>小児へ投与する際の一般的な注意事項として記載した(現在までのところ,十分な臨床試験成績が得られていない).<参考>日本核医学会小児核医学検査適正施行検討委員会:小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン2020第1部:小児核医学検査の適正投与量.http://jsnm.org/archives/4675/(2022年3月閲覧)仏国,独国においては欧州核医学会小児作業班の勧告に従うことができる(「XII.参考資料」の「1.主な外国での発売状況」及び「2.海外における臨床支援情報(2)」参照).(8)高齢者9.8高齢者患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。<解説>高齢者へ投与する際の一般的な注意事項として記載した(現在までのところ,十分な臨床試験成績が得られていない).7.相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、診断上の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にのみ投与すること。30VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目(2)併用注意とその理由10.2併用注意(併用に注意すること)薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子ソマトスタチンアナログ製剤オクトレオチド酢酸塩ランレオチド酢酸塩等本剤の腫瘍への集積が抑制され、診断能に影響を及ぼす可能性が考えられるため、オクトレオチド酢酸塩等の休薬を検討することが望ましい。なお、休薬することにより離脱症状が発現する可能性があるので、休薬の要否及び休薬期間は、患者の状態及び使用製剤を考慮して決めること。休薬する場合は、患者の症状の変化に十分注意すること。本剤のソマトスタチン受容体(SSTR)との結合を阻害する可能性がある。<解説>オクトレオチド酢酸塩等のソマトスタチンアナログは,ソマトスタチン受容体での競合により本剤の腫瘍への集積を抑制し,診断能に影響を及ぼす可能性があるため,本剤の投与前にオクトレオチド酢酸塩等による治療が行われている患者においては,オクトレオチド酢酸塩等の休薬を検討することが望ましいとされている.しかし休薬に伴い,特にインスリノーマやカルチノイド症候群では,低血糖等の離脱症状が引き起こされるリスクが指摘されている.また,オクトレオチド酢酸塩等の治療薬については,現在短時間作用型及び長期間作用型があり,使用製剤によっては,オクトレオチド酢酸塩等の休薬の必要性がなくなることも考えられる.さらに,海外のガイドラインの中には,本剤の診断能の観点から,休薬は必ずしも必要ではないと記載されているものもある.そのため,オクトレオチド酢酸塩等の休薬の要否及び休薬期間は,患者の状態及び使用製剤により判断することとした.なお,休薬期間については,下記の海外ガイドラインを参考にすること.(参考:海外のガイドラインの推奨休薬期間)海外のガイドライン長時間型15-6週間24-6週間33-4週間休薬期間(推奨)短時間型1日1日1日1ENETSConsensusGuidelinesfortheStandardsofCareinNeuroendocrineTumors:SomatostatinReceptorImagingwith111In-Pentetreotide2TheSNMPracticeGuidelineforSomatostatinReceptorScintigraphy2.03EANMGuidelines111In-PentetreotideScintigraphy:ProcedureGuidelinesforTumorImaging8.副作用(1)重大な副作用と初期症状設定されていない(2)その他の副作用<解説>その他の副作用の項は,国内第III相試験および国内追加第III相試験における,副作用発現状況に基づき記載した.症例数が限定されるため,海外データを併記した.11.副作用次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。11.2その他の副作用0.1~5%精神・神経系頭痛血管障害潮紅、ほてりその他熱感、ALT増加、AST増加31VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧国内臨床試験成績器官別大分類(SOC)*1基本語(PT)全ての副作用一般・全身障害及び投与部位の状態熱感臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加神経系障害頭痛血管障害潮紅ほてり*1有害事象用語:MedDRA/Jver.17.1海外臨床試験成績全ての副作用1(0.3)2神経系障害1(0.3)1頭痛1(0.3)1血管障害1(0.3)1潮紅1(0.3)1*1有害事象用語:MedDRA/Jver.17.1安全性解析対象集団臨床試験第III相試験追加第III相試験全体n=23n=40n=63例数(%)件数例数(%)件数例数(%)件数4(17.4)51(4.3)11(4.3)11(4.3)21(4.3)11(4.3)11(4.3)11(4.3)11(4.3)1001(4.3)1全体(n=365)基本語(PT)例数(%)件数3(7.5)3000000000000003(7.5)32(5.0)21(2.5)17(11.1)81(1.6)11(1.6)11(1.6)21(1.6)11(1.6)11(1.6)11(1.6)14(6.3)42(3.2)22(3.2)2器官別大分類(SOC)*1基礎疾患,合併症,重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度(承認時)1)健康成人国内内分泌試験(被験薬:ペンテトレオチド)では,健康成人7例のいずれにおいても副作用は認められなかった(11,12頁参照).国内薬物体内動態試験(被験薬:インジウムペンテトレオチド(111In)では,健康成人4例のいずれにおいても副作用は認められかった.2)国内消化管ホルモン産生腫瘍患者国内第III相臨床試験では,23例中4例(17.4%)に5件の副作用が認められた(13,14頁参照).国内追加第III相臨床試験では,40例中3例(7.5%)に3件の副作用が認められた(15~17頁参照).3)海外神経内分泌腫瘍患者海外第III相臨床試験では,365例中1例(0.3%)に2件の副作用が認められた(17~19頁参照).9.臨床検査結果に及ぼす影響設定されていない国内及び海外のいずれの臨床試験において,臨床的に問題となる臨床検査値の変動は認められなかった.32VIII.安全性(使用上の注意等)に関する項目10.過量投与設定されていない11.適用上の注意14.適用上の注意14.1薬剤調製時の注意14.1.1調製にあたっては、バイアルA以外の塩化インジウム(111In)を使用しないこと。14.1.2本品の調製は無菌的に行い、また適当な鉛容器で遮蔽して行うこと。14.1.3本品の調製の際、バイアル内に空気を入れないこと、またバイアル内を陽圧にしないこと。14.1.4調製後の注射液は25°C以下で保存し、6時間以内に投与すること。14.2薬剤投与時の注意膀胱部の被曝を軽減させるため、投与後できるだけ患者に水分を摂取させ、排尿させることが望ましい。<解説>14.1.1本剤は,バイアルAの全量をバイアルBに加えることで調製するセット製剤であり,バイアルA以外の塩化インジウムを用いて標識しないこと.14.1.4調製後の注射液は,25°C以下で保存した場合,6時間は安定であることが確認されている.14.2本剤は,主要排泄経路が腎排泄であり,投与後は速やかに尿中へ排泄されることから,腎排泄型の他の放射性医薬品と同様に,膀胱部への被曝を最小限にとどめるための注意事項として記載した.12.その他の注意(1)臨床使用に基づく情報設定されていない(2)非臨床試験に基づく情報設定されていない33IX.非臨床試験に関する項目IX.非臨床試験に関する項目1.薬理試験(1)薬効薬理試験「VI.薬効薬理に関する項目」参照(2)安全性薬理試験該当資料なし<参考:ラット,イヌ>10)インジウムペンテトレオチド(111In)注射液について,安全性薬理試験ガイドラインに示される試験は実施していないが,公表文献等から安全性薬理について検討した.心血管系に対する作用妹尾らはラット摘出心房にオクトレオチド10−7〜10−5g/mLを適用したところ,収縮力及び収縮数にほとんど作用を示さなかったと報告している.この報告において,ペンテトレオチドの類薬であるオクトレオチドが所見を示した最小用量は麻酔イヌにおける1μg/kgであるが,麻酔イヌでは10及び100μg/kgでも一過性かつ軽度の所見のみが見られている.オクトレオチドが所見を示した最小用量である1μg/kgはペンテトレオチドの申請用量(ペンテトレオチドとして10μg/ヒト)の6倍,一過性かつ軽度の所見のみを示した最大用量である100μg/kgは600倍に相当する.(3)その他の薬理試験1),7)成長ホルモン分泌抑制作用に関するinvitro試験において,ペンテトレオチド及びインジウムペンテトレオチド(115In)には,ラット下垂体前葉細胞からの成長ホルモン分泌抑制作用が認められたが,その効力はオクトレオチドの約1/10であった.以上より,インジウムペンテトレオチド(111In)注射液の成長ホルモン分泌抑制作用は,オクトレオチドよりも弱いと考えられた.ソマトスタチンアナログの成長ホルモン分泌抑制作用2.毒性試験インジウムペンテトレオチド(111In)注射液において,未標識のペンテトレオチドに対するインジウムペンテトレオチド(111In)の存在比は1%未満とわずかであり,主を占めるのは未標識のペンテトレオチドである.そのため,インジウムペンテトレオチド(111In)注射液の毒性を評価するにあたり,ペンテトレオチド又はペンテトレオチド溶液を用いて単回投与毒性試験,反復投与毒性試験及び遺伝毒性試験を実施した.なお,投与経路はすべての試験において,インジウムペンテトレオチド(111In)注射液の予定臨床投与経路と同じ静脈内投与とした.34IX.非臨床試験に関する項目(1)単回投与毒性試験1)雌雄マウスにおけるペンテトレオチドの単回静脈内投与毒性試験(投与量:ペンテトレオチドとして0及び300μg/kg)で,死亡例はなかった.概略の致死量は,ペンテトレオチドとして300μg/kgを超える量と考えられた.雌雄ラットにおけるペンテトレオチドの単回静脈内投与毒性試験(投与量:0,500及び1,000μg/kg)で,死亡例はなかった.概略の致死量は1,000μg/kgを超える量と考えられた.また,一般状態及び剖検所見にも,異常は見られなかった.雌雄イヌにおけるペンテトレオチドの単回静脈内投与毒性試験(投与量:0,250及び500μg/kg)で,死亡例はなかった.概略の致死量は500μg/kgを超える量と考えられた.また,一般状態,摂餌量推移,体重推移,剖検所見及び器官質量にも,異常は見られなかった.(2)反復投与毒性試験1)雌雄ラットにおけるペンテトレオチド溶液の2週間反復静脈内投与毒性試験(投与量:ペンテトレオチドとして0,25及び50μg/kg/日)で,被験物質に起因すると考えられる死亡例はなかった.50μg/kg/日の雌で軽度の血小板数増加及び血中尿素窒素(BUN)のわずかな低下が見られ,また50μg/kg/日の雄で乳酸脱水素酵素(LDH)の上昇が見られたが,いずれも毒性学的な意義のないものと考えられた.病理組織学的検査において,対照群及び50μg/kg/日の雌雄で,投与部位に軽度の血管周囲炎が見られた.また,対照群の雌及び50μg/kg/日の雄で,投与部位に軽度の血管周囲出血が見られた.これらはいずれも,投与操作に起因するものと考えられた.上記以外の病理組織学的検査には,対照群及びすべての投与群で,毒性学的に意義のある変化はなかった.以上より,無毒性量はペンテトレオチドとして50μg/kg/日と考えられた.(3)遺伝毒性試験1)遺伝毒性試験として,マウスリンフォーマL5178Y細胞を用いる遺伝子突然変異試験(適用濃度:代謝活性化系非存在下で10~100μg/mL,代謝活性化系存在下で5~100μg/mL)及び雌雄マウスを用いる小核試験(投与量:0及び50mg/kg)を実施した.その結果,いずれの試験においても遺伝毒性は示されなかった.(4)がん原性試験該当資料なし(5)生殖発生毒性試験該当資料なし(6)局所刺激性試験該当資料なし(7)その他の特殊毒性該当資料なし35X.管理的事項に関する項目X.管理的事項に関する項目1.規制区分製剤:オクトレオスキャン®静注用セット処方箋医薬品(注意-医師等の処方箋により使用すること)有効成分:塩化インジウム(111In)放射性医薬品ペンテトレオチド劇薬2.有効期間有効期間:検定日時から24時間3.包装状態での貯法2~8°C保存4.取扱い上の注意20.取扱い上の注意放射線を安全に遮蔽できる貯蔵設備(貯蔵箱)に保存すること。放射性医薬品につき管理区域内でのみ使用すること.5.患者向け資材患者向医薬品ガイド:なしくすりのしおり:なしその他の患者向け資材:オクトレオスキャン検査を受ける方へ(PDRファーマ株式会社ホームページ6.同一成分・同効薬(1)同一成分該当しない(2)同効薬該当しない7.国際誕生年月日1994年2月16日https://www.pdradiopharma.com/hcw/medSupport/imagedb/参照)8.製造販売承認年月日及び承認番号,薬価基準収載年月日,販売開始年月日製造販売承認年月日:2015年9月28日承認番号:22700AMX01025000薬価基準収載年月日:2015年11月26日販売開始年月日:2016年1月27日36X.管理的事項に関する項目9.効能又は効果追加,用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない10.再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容該当しない11.再審査期間8年(2015年9月28日~2023年9月27日)12.投薬期間制限に関する情報該当しない13.各種コード販売名HOT(9桁)番号厚生労働省薬価基準個別医薬品コードレセプト電算処理オクトレオスキャン®静注用セット14.保険給付上の注意該当しない124232402収載医薬品コード4300452G1026(YJコード)4300452G1026システム用コード62242320137XI.文献XI.文献1.引用文献1)申請資料2)山本和高3)佐賀恒夫4)田中孝司5)ReisineTetal.EndocrRev.1995;16:427-442.(PMID:8521788)6)ReubiJCetal.EurJNuclMed.2000;27:273-282.(PMID:10774879)7)BakkerWHetal.LifeSciences.1991;49:1583-1591.(PMID:1658515)8)BakkerWHetal.LifeSciences.1991;49:1593-1601.(PMID:1658516)9)井上登美夫ほか.核医学.1995;32:511-521.(PMID:7596072)10)妹尾直樹ほか.薬理と治療.1987;15:3191-3220.2.その他の参考文献1)放射性医薬品基準.厚生労働省告示447号(平成27年11月25日)2)(社)日本アイソトープ協会編集.アイソトープ手帳,丸善東京,2011.ほか.核医学.1995;32:1269-1280.(PMID:8558797)ほか.核医学.2003;40:185-203.(PMID:12884785)ほか.臨床医薬.1995;11:521-538.38XII.参考資料XII.参考資料1.主な外国での発売状況本品は、米国、英国、仏国、独国を含む世界30箇国以上で承認され、神経内分泌腫瘍の診断薬として販売されている(販売名Octreoscan®)。剤型・含量・規格は同一であり、塩化インジウム(111In)及びペンテトレオチドを用時混和する注射液調製用のセット製剤である。(2015年3月時点)国名米国会社名承認年月日効能・効果CuriumUSLLC.1994年6月2日シンチグラフィによるソマトスタチン受容体を有する原発性及び転移性の神経内分泌腫瘍の診断用法・用量投与量プラナー撮像の推奨投与量は111MBqである。SPECT撮像の推奨投与量は222MBqである。小児への投与小児患者に対する安全性及び有効性は確立されていない。撮像時期(記載なし)国名英国会社名承認年月日効能・効果CuriumPharmaUKLtd,1995年4月5日シンチグラフィによるソマトスタチン受容体を有する胃腸膵神経内分泌腫瘍及びカルチノイドの診断用法・用量成人投与量SPECT撮像の用量は使用する撮像装置によって異なる。一般的に、静脈内への単回投与量として110~220MBqで十分である。血管周囲への放射能漏出を防止するために、投与の際は注意が必要である。高齢患者に対する特別な用量設定は不要である。小児投与量小児患者への投与判断は、ソマトスタチン受容体シンチグラフィを熟知している核医学専門医が放射線被曝がより低い他の放射性医薬品(特にPET)も考慮した上で、行うべきである。小児患者への投与は、他に選択できる放射性医薬品がない場合、又は他の放射性医薬品では十分な診断が得られない場合に限る。撮像時期撮像は投与後4時間及び24時間、又は24時間及び48時間に行う。4時間後の画像は、24時間後に描出された腹部放射能との比較及び評価に有用と思われる。24時間後に描出された腹部の放射能が腫瘍への集積であるか腸管内容物への集積であるかを確実に判断できない場合には、48時間後に再度シンチグラフィを実施する。撮像は2回行い、うち少なくとも1回はSPECT(又はSPECT/CT)を含めることが重要である。スポット像は、腸管内放射能が低下するように48時間後、72時間後及び/又は96時間後に繰り返し実施すると良い。国名仏国会社名CURIUM-CISbiointernational承認年月日1995年3月16日39XII.参考資料効能・効果シンチグラフィによるソマトスタチン受容体を有する胃腸膵神経内分泌腫瘍及びカルチノイドの診断用法・用量成人投与量プラナーシンチグラフィの用量は110MBqであり、静脈内に単回投与する。注射部位の過敏反応を避けるために、静脈内に厳密に投与する必要がある。SPECT撮像の用量は使用する撮像装置によって異なる。一般的に、静脈内への単回投与量として110~220MBqで十分である。高齢患者に対する特別な用量設定は不要である。小児投与量小児に対する使用経験は限られているが、検査の実施が妥当である場合、小児に対する投与放射能量は体重又は体表面積に基づいて成人に対する投与放射能量から算出する。現場では、欧州核医学会の小児作業班の勧告に従うことができる。3kg=0.104kg=0.146kg=0.198kg=0.2310kg=0.2712kg=0.3214kg=0.3616kg=0.4018kg=0.4420kg=0.4622kg=0.5024kg=0.5326kg=0.5628kg=0.5830kg=0.6232kg=0.6534kg=0.6836kg=0.7138kg=0.7340kg=0.7642kg=0.7844kg=0.8046kg=0.8248kg=0.8550kg=0.8852-54kg=0.9056-58kg=0.9260-62kg=0.9664-66kg=0.9868kg=0.99撮像時期撮像は投与後約24時間に実施する。24時間後の時点で、腫瘍への集積であるか腸管内容物への集積であるかを区別できない場合には、48時間後に再度シンチグラフィを実施すべきである。症例によっては、4時間後のシンチグラフィでも妥当な結果が得られることがある。国名独国会社名承認年月日効能・効果CuriumGermanyGmbH1995年3月31日シンチグラフィによるソマトスタチン受容体を有する胃腸膵神経内分泌腫瘍及びカルチノイドの診断用法・用量成人投与量プラナーシンチグラフィの用量は110MBqであり、静脈内に単回投与する。血管周囲への放射能漏出を防止するために、投与の際は注意が必要である。SPECT撮像の用量は使用する撮像装置によって異なる。一般的に、静脈内への単回投与量として110~220MBqで十分である。高齢者に対する特別な用量設定は不要である。小児投与量小児に対する使用経験は限られている。小児に対する投与放射能量は下表(欧州核医学会、小児作業班)に従い、成人に対する放射能量に準じて算出すべきである。3kg=0.104kg=0.146kg=0.198kg=0.2310kg=0.2712kg=0.3214kg=0.3622kg=0.5024kg=0.5326kg=0.5628kg=0.5830kg=0.6232kg=0.6534kg=0.6842kg=0.7844kg=0.8046kg=0.8248kg=0.8550kg=0.8852-54kg=0.9056-58kg=0.9240XII.参考資料16kg=0.4018kg=0.4420kg=0.4636kg=0.7138kg=0.7340kg=0.7660-62kg=0.9664-66kg=0.9868kg=0.99撮像時期撮像は投与後約24時間に実施する。24時間後の時点で、腫瘍への集積であるか腸管内容物への集積であるかを確実に区別できない腹部の放射能が検出される場合には、48時間後に再度シンチグラフィを実施すべきである。症例によっては、4時間後のシンチグラフィでも妥当な結果が得られることがある。2.海外における臨床支援情報(1)妊婦への投与に関する海外情報米国:PregnancyCategoryCAnimalreproductionstudieshavenotbeenconductedwithindiumIn-111pentetreotide.ItisnotknownwhetherindiumIn-111pentetreotidecancausefetalharmwhenadministeredtoapregnantwomanorcanaffectreproductioncapacity.Therefore,indiumIn-111pentetreotideshouldnotbeadministeredtoapregnantwomanunlessthepotentialbenefitjustifiesthepotentialrisktothefetus.NursingMothersItisnotknownwhetherthisdrugisexcretedinhumanmilk.Becausemanydrugsareexcretedinhumanmilk,cautionshouldbeexercisedwhenindiumIn-111pentetreotideisadministeredtoanursingwoman.Rev:12/2019英国:WomenofchildbearingpotentialWhenanadministrationofradiopharmaceuticalstoawomanofchildbearingpotentialisintended,itisimportanttodeterminewhetherornotsheispregnant.Anywomanwhohasmissedaperiodshouldbeassumedtobepregnantuntilprovenotherwise.Ifindoubtaboutherpotentialpregnancy(ifthewomanhasmissedaperiod,iftheperiodisveryirregular,etc.),alternativetechniquesnotusingionisingradiation(ifthereareany)shouldbeofferedtothepatient.PregnancyThereisnoexperiencewiththeuseofOctreoscaninpregnantwomen.Radionuclideprocedurescarriedoutonpregnantwomenalsoinvolveradiationdosetothefoetus.Theadministrationofthemaximaldiagnosticactivityof220MBqtothepatientresultsinanabsorbeddosetotheuterusof8.6mGy.Inthisdoserangelethaleffectsandtheinductionofmalformations,growthretardationsandfunctionaldisordersarenottobeexpected;howevertheriskfortheinductionofcancerandhereditarydefectsmaybeincreased.Onlyessentialinvestigationsshouldthereforebecarriedoutduringpregnancy,whenthelikelybenefitexceedstheriskincurredbythemotherandfoetus.Breast-feedingBeforeadministeringradiopharmaceuticalstoamotherwhoisbreast-feedingconsiderationshouldbegiventothepossibilityofdelayingtheadministrationofradionuclideuntilthemotherhasceasedbreastfeedingandtowhatisthemostappropriatechoiceofradiopharmaceuticals,bearinginmindthesecretionofactivityinbreastmilk.Iftheadministrationisconsiderednecessary,itisnotnecessarytodiscontinuebreast-feeding.However,closecontactwithinfantsshouldberestrictedduringthefirst36hoursafteradministration.9.5妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、診断上の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にのみ投与すること。9.6授乳婦診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。41DATEOFREVISIONOFTHETEXT:13/02/2020XII.参考資料(2)小児等への投与に関する海外情報9.7小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。米国:PediatricUseSafetyandeffectivenessinpediatricpatientshavenotbeenestablished.英国:Becauseofthepotentialhazardoftheionizingradiation111Inpentetreotideshouldnotbeusedinchildrenunder18yearsofage,unlessthevalueoftheexpectedclinicalinformationisconsideredtooutweighthepossibledamagefromradiation.DATEOFREVISIONOFTHETEXT:13/02/202042Rev:12/2019XIII.備考XIII.備考1.調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1)粉砕該当しない(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性該当しない2.その他の関連資料該当資料なし43